Hun fik sit store gennembrud med Heathers i 1989, en sort komedie med Christian Slater i hovedrollen. Mellem 1988-1990, arbejdede hun med Tim Burton på filmene Beetlejuice og Edward Saksehånd. I sidstnævnte spillede hun overfor Johnny Depp, som hun var forlovet med i tre år. I 1990 var hun også med i komedie-dramet Skønne sild overfor Cher og Christina Ricci, hvilket også førte til hendes medvirken i musik-videoen til Cher's version af "The Shoop Shoop Song", der udgjorde filmens tema-melodi. For filmen modtog hun sin første Golden Globe nominering^[3].

Hun blev nomineret til en Oscar for sin birolle i Martin Scorseses Uskyldens år (1993) og igen for sin hovedrolle i Pigebørn (1994). I 1990'erne medvirkede hun også i Francis Ford Coppolas gotiske gyser Dracula overfor Keanu Reeves og Gary Oldman, Ben Stillers instruktør-debut Reality Bites, Woody Allens Celebrity, Jean-Pierre Jeunets Alien: Genopstandelsen, den tredje opfølger til Ridley Scott Alien, samt Bille Augusts Åndernes Hus, overfor Meryl Streep og Glenn Close, som solgte 940.700 billetter i danske biografer^[4].

Hun har igennem sin karriere været åben omkring sin depression^[5] og brugte syv år som producer på at få igangsat Girl, Interrupted, en filmatiseringen af Susanna Kaysens selvbiografi, der omhandlede emnet^[5]. Filmen indbragte Angelina Jolie en Oscar for Bedste Kvindelige Birolle^[6][7]. Ryder led også under overeksponering og udmattelse, hvilket bl.a. førte til at hun droppede ud af Francis Ford Coppolas The Godfather: Part III, hvori hun oprindeligt havde rollen som Mary Corleone^[8][9][10].

I perioden fra start-til-midt-2000'erne blev hun mindre aktiv som skuespillerinde. Hun spillede den kræftramte Charlotte Fielding overfor Richard Gere i Joan Chens drama Autumn in New York, og spillede overfor Adam Sandler i komedien Deeds, men begge film modtog hårde ord fra kritikerne^[9]. Hun havde desuden en gæsteoptræden i den populære komedie-serie Friends i 2002, hvor hun spillede overfor Jennifer Aniston som Rachels tidligere veninde^[11]. Hun medvirkede i Richard Linklaters A Scanner Darkly, overfor Keanu Reeves og Robert Downey Jr, der havde premiere ved Film-festivalen i Cannes i 2006. I stedet for skuespil begyndte Ryder at opsøge andre interesser, såsom lingvistik og etymologi, og deltog i kurser om Amerikansk Forfatningsret ved University of California, Berkeley^[12].

I julen 2001 blev hun arresteret for at have stjålet tøj for tusindvis af dollars i en eksklusiv tøjbutik.

Efter en pause fra mainstream-produktioner, vendte hun tilbage til større film i 2009. Først havde hun en rolle i J.J. Abrams' science-fiction storfilm Star Trek. Hun spillede rollen som Amanda Grayson, moderen til filmens hovedkarakter, Spock, spillet af Zachary Quinto. Størstedelen af Ryders materiale blev dog klippet ud af den endelige film, heriblandt en scene med Leonard Nimroy der oprindeligt fungerede som filmens åbningssekvens^[13]. Hun tog imod rollen efter at være blevet inspireret af Marlon Brandos cameo-optræden i Superman fra 1978^[14]. Filmen var en biografssucces i USA^[15] og solgte 47.198 billetter i Danmark^[4], hvilket gjorde den til hendes mest sete film i danske biografer i flere år.

Igennem 2010'erne fortsatte Ryder sin karriere inden for film og tv. I 2010 havde hun hovedrollen som Lois Wilson i dramaet When Love is Not Enough, hvilket indbragte hende en SAG-nominering^[16]. Dernæst spillede hun ballerinaen Beth Macintyre i Darren Aronofskys psykologiske drama Black Swan overfor Natalie Portman. Filmen modtog 5 Oscar-nomineringer, heriblandt Bedste Film^[17], den første film i Ryders karriere til at opnå dette. Samtidig blev det hendes mest indtjenende film på verdensplan^[15] og solgte 163.490 billetter i Danmark^[4]. I 2012 samarbejdede hun med Tim Burton, for første gang siden 1990, på to forskellige projekter. Hun lagde stemme til Elsa van Helsing i hans stop-motion-film Frankenweenie, som ikke blev en biografsucces^[15], trods en varm modtagelse af de amerikanske kritikere^[18]. Den blev nomineret til en Golden Globe og en Oscar for Bedste animationsfilm^[19]. Ryder optræder på filmens soundtrack med nummeret Praise Be New Holland^[20]. Dernæst var hun aktuel i Burtons musikvideo til Here With Me af The Killers^[21][22][23].

I 2016 var hun aktuel i Netflix-serien Stranger Things^[24], hvori hun spiller Joyce Byers, en mor der ønsker at opklare sin søns mystiske forsvinden. For hendes præstation er hun blevet hædret med en Golden Globe nominering^[3] og to SAG-nomineringer^[25][26]. Seriens to første sæsoner var begge en publikumssucces^[27] og en tredje sæson er sat til at begynde i juli 2019.^[28]

Blandt andre kommercielle projekter arbejder hun med designer Marc Jacobs^[29] og var i 2018 medvirkende i en forårskampagne for den svenske tøj-kæde H&M, overfor Elizabeth Olsen^[30].