Il 17 dicembre 1491 era stato ordinato sacerdote a York e nominato vicario di Northallerton; nel 1497 la contessa Margherita Beaufort di Richmond e Derby, madre del futuro sovrano Enrico VII Tudor, lo scelse come cappellano e confessore personale.

Vescovo di Rochester dal 1504 (con diritto di sedere nella Camera dei Lord), fu tutore del principe Enrico e venne nominato rappresentante della corona inglese al Concilio Lateranense V (1512).

Si alienò il sostegno di Enrico VIII prima opponendosi a tutti i provvedimenti tesi a rafforzare il controllo della corona inglese sull'episcopato e poi dando parere negativo alla richiesta di invalidità della dispensa di papa Giulio II che aveva permesso il matrimonio del sovrano con Caterina d'Aragona. Nel 1531 si oppose al conferimento al re del titolo di Supremo capo della Chiesa d'Inghilterra e poi all'Atto di Supremazia (1534), con il quale ogni decisione ecclesiastica da parte dell'episcopato veniva subordinata all'approvazione regia.

Intanto Enrico, ottenuta dal papa la nomina di Thomas Cranmer (suo sostenitore) ad arcivescovo di Canterbury, sposò segretamente Anna Bolena ed ebbe da lei una figlia; dopo il suo rifiuto di riconoscere l'illegittimità dei figli nati dal matrimonio di Enrico con Caterina d'Aragona, il 13 aprile del 1534 venne fatto arrestare con Tommaso Moro con l'accusa di lesa maestà (che prevedeva la pena di morte) e venne fatto rinchiudere nella Torre di Londra. Il re dichiarò vacante la sede di Rochester.

Il 17 giugno 1535 contro Moro e Fisher venne emessa la sentenza di morte per decapitazione: nella speranza di risparmiargli il supplizio, papa Paolo III lo creò cardinale del titolo di San Vitale nel concistoro del 21 maggio 1535 e offrì al Fisher (ormai malato) la possibilità di trascorrere il resto dei suoi giorni in esilio a Roma. Enrico VIII negò al cardinale la possibilità di recarsi in Italia.

La sentenza venne eseguita alle 10:00 del 22 giugno 1535 nella Torre di Londra. La sua testa rimase esposta all'ingresso del ponte di Londra fino al 6 luglio, quando venne gettata nel Tamigi e sostituita da quella di Tommaso Moro. Il suo corpo nudo rimase esposto per tutto il giorno sul patibolo e venne seppellito senza cerimonie in una tomba anonima del cimitero di Ognissanti; in seguito venne traslato nella cappella di San Pietro in Vincoli nella Torre.