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文 ▏中國肺癌雜誌
腦轉移瘤是癌症患者常見的併發症，約20%-40%的癌症患者會出現腦轉移 。隨著肺癌的發病率逐年升高，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）腦轉移的發病率隨之升高，高達30%-50%，40%的NSCLC患者在疾病發展過程中會出現腦轉移，影響中樞神經系統功能，並出現與病灶位置、範圍相關的神經症狀和體徵[8]。腦轉移者不經治療，平均生存期僅1個月-2個月。
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單純全腦放療（whole brain radiotherapy, WBRT）
腦轉移瘤常伴有明顯的瘤周水腫，腎上腺皮質激素的應用，改善了腦轉移患者的臨床症狀和生存質量，劑量分割方案，2015年美國國家綜合癌症網（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南推薦NSCLC腦轉移瘤可接受20 Gy-40 Gy/5次-20 Gy的全腦照射劑量，30 Gy/10次或37.5 Gy/15次為最佳方案，對於一般情況較差的多發腦轉移患者可採用20 Gy/5次的照射方式緩解症狀。但隨訪結果顯示，WBRT後轉移灶局部未控率仍較高，究其原因主要是因為腦組織、晶體、眼球、視神經等正常組織存在劑量（體積）限制，全腦放療劑量無法達到腫瘤致死劑量。那麼能否通過加強腫瘤局部治療進一步提高治療效果呢？
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手術聯合WBRT
20世紀80年代開始對NSCLC單發腦轉移採取手術切除治療，術後給予放療，其生存時間（overall survival, OS）較單純放射治療延長至10個月。外科手術可以迅速減輕占位效應，緩解顱內高壓症狀。局部手術切除+WBRT也是目前顱內單發腦轉移瘤的標準治療之一。Patchell將95例單發腦轉移瘤患者隨機分為手術組和手術+WBRT組，結果提示術後行WBRT明顯降低了局部復發率（70% vs 18%, P<0.001）及神經相關死亡率（44% vs 14%,P=0.003），延長了OS（15周 vs 40周，P<0.01）和生活自理時間（8 周vs 38 周，P<0.05）。但大約只有30%患者適合行外科治療，多發轉移瘤、一般情況較差、或合併有嚴重併發症患者並不適合或不能耐受外科治療。
3 立體定向放射治療（stereotactic radiotherapy, SRT）聯合WBRT
近20年來，依賴於影像學技術的發展，SRT在腦轉移瘤治療中的價值得以體現。SRT是一種「高精度」的放射治療技術，利用影像輔助，給予靶區高劑量（4 Gy-25 Gy）放射治療，同時可最小化周圍健康組織的損害。通過SRT技術可以給予病灶局部較高劑量達到更好治療效果，且避免周圍正常腦組織的損害。和外科手術相比，SRT微創，無手術相關死亡，水腫及放射性壞死等晚期併發症少見。
3.1 立體定向外科治療（stereotacticradiosurgery, SRS） +WBRT SRS後是否需要聯合WBRT，目前尚無定論。WBRT聯合SRS治療有降低顱內復發率及顱內遠處轉移率等方面的優勢，部分研究[30,31]認為聯合WBRT能延長生存期。在Pirzkall的研究中SRS聯合WBRT可將單純 SRS 的中位生存期從8.3個月延長到15.4個月，尤其對於不伴有顱外病灶的患者。但幾項大型前瞻性研究提示聯合WBRT在延長OS無獲益。JROSG99-1研究將直徑小於3 cm、病灶數1個-4個的132例腦轉移瘤患者隨機分為SRS+WBRT（65例）和SRS組（67例）兩組，中位生存期（8個月 vs 7.5個月）、1年生存率、放射性不良反應均無統計學差異，但行WBRT的患者顱內病灶控制率顯著高於未行WBRT的患者，1年局部復發率分別為46.8%、76.4%（P<0.01）。EORTC22952-26001研究入組了359例1個-3個腦轉移瘤的患者，手術或者SRT治療後根據是否行WBRT將患者分為觀察組及WBRT組。結果提示WBRT未能改善OS及神經功能，但降低了2年顱內復發率（78%: 48%, P<0.001）。
4 美國神經外科醫師聯合會和神經外科醫師大會（建議新診斷的、最大直徑小於3 cm、占位效應輕（中線移位小於1 cm）的成人實性腦轉移瘤可行SRS+WBRT[33]。NCCN指南推薦對於1個-3個腦轉移灶可手術患者行手術序貫WBRT（1類推薦），或者SRS，單發腦轉移瘤患者行 SRT+WBRT（1類推薦），選擇開顱手術還是SRS取決於腫瘤大小和位置。有經驗的治療團隊治療位置深在的小型腦轉移瘤，SRS治療往往能取得不錯的治療效果。
3.2 分次立體定向放射治療（ fractionated stereotactic radiotherapy, FSRT）+WBRT NCCN指南推薦：根據腫瘤大小（直徑≤20 mm，21 mm-30 mm，31 mm-40 mm），可耐受的最大劑量分別為24 Gy、18 Gy、15 Gy。RTOG90-05研究指出對於顱內單發腫瘤且直徑大於3 cm者，SRT最大耐受劑量為15 Gy/次，18 Gy/次將產生嚴重的3級-5級神經毒性。此時，採用FSRT可能是更好的選擇，即採用3次-5次的照射，每次劑量為7 Gy-8 Gy（最多不超過11 Gy-12 Gy），總體等效劑量為SRS的70%-80%。
與 SRT相比， FSRT具有以下優勢： ① 分次劑量較 SRS 低，有利於保護腫瘤周圍的重要結構和器官（如腦幹、視通路），尤其適合於治療腦中線部位病灶；②FSRT更適合治療較大體積病灶，可減少腫瘤周圍正常組織的損傷。一項II期臨床研究評價了FSRT治療腦轉移的療效及毒性反應，51例患者中有72個腦轉移灶，分別採取5× 6 Gy或5×7 Gy的方式進行放療，中位隨訪7個月，結果提示完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partialresponse, PR）、疾病穩定（stable disease, SD）、疾病進展（progressive disease, PD）分別為66.7%、18.1%、12.5%、2.8%，中位生存期11個月。副反應與正常組織受照劑量相關，V4 Gy≥23 cm³的患者多數出現明顯的放射反應在魏微等的研究中， 採用FSRT的患者主要為位於中線部位的病灶和直徑>3 cm的較大病灶，其療效與 SRS相當，且無嚴重的急性反應，提示採用FSRT方式治療中線部位和較大體積的腦轉移病灶是有效和安全的。另一項針對1個-3個腦轉移灶的II期臨床研究中，40例患者採用FSRT，神經相關死亡率為13%（5例，包括3例不明原因死亡者），中位總生存期（mediansurvival time, MST）、無進展生存期（progression-free survival, PFS）分別為16個月（9個月-23個月）、11個月（4個月-21個月），其治療安全性、療效不亞於SRS。義大利學者[38]分析了47例1個-2個腦轉移灶患者在WBRT治療（中位劑量 37.50 Gy）後分別採用 FSRT和 SRS治療， 17例 SRS患者中位治療劑量 15 Gy， 30例 FSRT患者中位治療劑量 20 Gy，中位隨訪時間 102個月（ 17個月-151個月）。在SRS和FSRT中，MST分別為22個月、16個月（P=0.4），1年生存率分別為56%、62.1%，5年生存率分別為16%、3%，1年局控率分別為80%、61.1%（P=0.15）。提示在WBRT治療後不管是SRS還是FSRT療效無明顯差異。有文獻報導，對於較大的腦轉移瘤（直徑>3 cm），SRT一年局控率分別為37%-62%，FSRT則為70%以上[35,39-42]，對於較大體積的腦轉移瘤，FSRT可作為治療方式之一。
5 WBRT同步調強（whole-brain radiotherapy with simultaneous integrated boost, WBRT-SIB）
近年來，隨著調強放療技術的不斷發展， WBRT-SIB也可作為腦轉移病灶的放射治療選擇。周麟回顧了87例接受WBRT（40 Gy/20 f）+同步圖形引導下調強適形放療（20 Gy/5 f）（image guided intensity-modulated radiotherapy, IG-IMRT）的NSCLC腦轉移患者，1年顱內控制率、局部未控率、遠處腦組織未控率分別為62.9%、13.8%、19.2%，2年為42.5%、30.9%、36.4%。mPFS及MST均為10個月。在Kim等[44]的研究中，11例肺腺癌腦轉移患者（共70個轉移灶）接受了WBRT-SIB治療，中位隨訪時間14個月（3個月-25個月），1年顱內轉移灶控制率為67%，無3級以上毒性反應。目前WBRT同步調強瘤床推量能否廣泛應用於NSCLC腦轉移患者的治療中，仍需相關大型前瞻性臨床試驗數據予以證實。
6WBRT的副作用
2014年美國放射腫瘤學會（ American Society for Radiation Oncology, ASTRO）會議建議：不要將WBRT常規加入到SRS對局限腦轉移的治療中。隨機試驗已證實WBRT+SRS對比SRS無生存獲益，且會損傷患者的認知功能、增加疲憊感、降低生活質量。針對預期生存時間較長的患者，WBRT易引起遲發性腦白質病（delayed leukoencephalopathy, DLE），導致患者痴呆、認知功能障礙、尿失禁、易怒等後遺症，極大的降低了患者的生存質量。有學者對比了WBRT+SRS及SRS患者的MRI，發現生存時間超過 1年的患者中，僅接受 SRS患者的DLE發生率明顯低於WBRT+SRS組（97.3% vs 3.2%, P<0.001）。MD. Anderson腫瘤中心開展的一項前瞻性隨機試驗評估了單發轉移瘤患者接受SRS+WBRT的神經認知功能，對比SRS，1年局控率分別為100% vs 67%，1年腦復發率分別為27% vs 73%（P=0.000,3），但接受了WBRT的患者在4個月時的學習、記憶功能發生減退的可能性為96%。
海馬體及邊緣系統在記憶形成中的重要作用已被逐漸認識，避免海馬區域的全腦放療，及相關神經類藥物[50,51]已應用在臨床試驗中，且獲得一定進展。
7預後因素
影響NSCLC腦轉移瘤預後的非治療因素很多，多篇文獻指出患者年齡、KPS評分、原發灶控制、顱外有否轉移、轉移灶是否多發等對預後有顯著影響。世紀90年代開始使用遞歸分區分析（recursive partitioning analysis classes, RPA）評估腦轉移瘤預後，隨後等級預後評估標準（graded prognostic assessment index, GPA）、腦轉移基本評分（basic score for brain metastases, BSBM）等被應用於臨床。肺內原發病灶的分期越早、KPS評分越高，腦轉移患者的生存率越高，對於這類患者，在處理顱內轉移灶的同時，肺內原發病灶也需要積極處理。放療醫師應全面評估患者的年齡、KPS評分、轉移灶位置、大小、數目、肺內原發病灶情況，根據預後評估模型判斷患者預後，與患者充分溝通後，選擇適合的治療方式。
結論
綜上所述， WBRT作為 NSCLC腦轉移瘤的標準治療方案已有近半個世紀；對於單發轉移瘤，手術聯合WBRT顯示出了明顯的生存獲益；SRT聯合WBRT在降低顱內復發率和顱內遠處轉移率等方面的優勢有目共睹，但其對比單純SRS並無生存獲益，且對患者的認知功能損傷較大。在關注放療效果的同時，如何減輕治療副反應，避免認知功能的損傷，是NSCLC腦轉移放療中需要關注的焦點。
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