Durant un temps a finals de la dècada de 1970, Frakes va treballar per a Marvel Comics, apareixent disfressat com a Capità Amèrica en convencions i altres esdeveniments promocionals, així com en aparicions especials; qtribueix l'experiència a ajudar-lo a perfeccionar les seves habilitats en la interacció amb els fans al circuit de convencions de "Star Trek".^[10] Després de graduar-se a Harvard, Frakes es va traslladar a Nova York i es va convertir en membre de l'Impossible Ragtime Theater. En aquesta companyia, Frakes va fer la seva primera actuació off-Broadway a l'obra d'Eugene O'Neill, The Hairy Ape, dirigida per George Ferencz. La seva primera aparició a Broadway va ser el 1976 al musical Shenandoah. Més o menys al mateix temps, va aconseguir un paper a la telenovel·la de la NBC The Doctors.^[11] Quan el seu personatge, el veterà del Vietnam Tom Carroll, va ser acomiadat de la sèrie, Frakes, a instàncies del seu agent, es va traslladar a Los Angeles, on va obtenir aparicions com a convidat en moltes de les sèries de televisió més importants de les dècades de 1970 i 1980, com ara The Waltons, Eight Is Enough, Hart to Hart, Barnaby Jones, The Dukes of Hazzard, Matlock, Quincy, M.E. i Hill Street Blues.

Va interpretar el paper de Charles Lindbergh en un episodi de 1983 de Voyagers! titulat "An Arrow Pointing East". El 1983, va tenir un paper a la telenovel·la de curta durada de la NBC Bare Essence (que també va protagonitzar la seva futura esposa Genie Francis), i un paper secundari a la telenovel·la de curta durada Paper Dolls el 1984.^[11] També va tenir papers recurrents a Falcon Crest^[11] i a la minisèrie North and South. Frakes va aparèixer a la minisèrie de 1986 Dream West.

El 1987, Frakes va ser escollit per al paper del comandant William T. Riker a Star Trek: La nova generació.^[12] Va ser un dels dos únics actors que van aparèixer a tots els episodis (l'altre era Patrick Stewart). Mentre apareixia a la sèrie, a Frakes se li va permetre assistir a sessions de càsting, reunions de concepte, disseny de producció, edició i postproducció, cosa que li va donar la preparació que necessitava per convertir-se en director.^[13] Va dirigir vuit episodis de la sèrie^[14] i 21 episodis de l'univers Star Trek.^[15] Després que la sèrie de televisió acabés el 1994, Frakes va repetir el seu paper a les pel·lícules Star Trek: La nova generació, dues de les quals (Star Trek: First Contact i Star Trek: Insurrection) va dirigir.^[16]

Frakes ha aparegut a Star Trek: Deep Space Nine, Star Trek: Voyager, Star Trek: Enterprise, Star Trek: Picard i Star Trek: Lower Decks, convertint-lo en l'únic personatge regular de Star Trek que apareix en sis sèries de Star Trek. També ha dirigit episodis en sis de les sèries (TNG, DS9, VOY, DIS, PIC, i SNW).^[15][17] Frakes també és un dels sis actors de Star Trek (els altres actors són Kate Mulgrew, Michael Dorn, George Takei, Avery Brooks i Majel Barrett) per prestar les seves veus al videojoc Star Trek: Captain's Chair, repetint el seu paper de Riker quan els usuaris visiten el pont Enterprise-E que apareix al joc.

Després de la franquícia Star Trek, Frakes va dirigir la pel·lícula familiar del 2002 Clockstoppers. Tanmateix, la seva següent pel·lícula, Thunderbirds, del 2004, va ser un fracàs de taquilla, i segons ell gairebé va destruir per si sola el que havia estat una reeixida carrera com a director: "[El meu] nom va ser tret de les llistes... Vaig passar dels 60 a zero. Va ser un despertar per a mi. Havia estat tan positiu, tan beneït i tan afortunat".^[13] Van passar alguns anys abans que Frakes tingués una altra oportunitat de dirigir per a televisió, i Thunderbirds continua sent el seu últim crèdit com a director de cinema.

Gran part del treball d'actor de Frakes després de "Star Trek" ha estat veu de doblatge d'animació, sobretot amb la veu recurrent de David Xanatos a la sèrie animada "Gargoyles", i va proporcionar la veu del seu propi cap en un pot a l'episodi de "Futurama" "Where No Fan Has Gone Before". Va tenir un petit paper no acreditat a la pel·lícula de 1994 "Camp Nowhere". Frakes també va posar la veu a la versió adulta de Finn the Human als episodis "Puhoy" i "Dungeon Train" a "Adventure Time".

Frakes va ser productor executiu de la sèrie de la WB "Roswell", va dirigir diversos episodis i va ser estrella convidada en tres episodis. La seva relació amb Star Trek es minimitza a l'episodi de la tercera temporada "Secrets and Lies", en què el personatge alienígena Max Evans fa una audició per a un paper de convidat com a alienígena per a Star Trek: Enterprise.

Frakes va aparèixer a l'àlbum Phish de 1994 Hoist, tocant el trombó a la cançó titulada "Riker's Mailbox". Frakes actuava ocasionalment amb el trombó durant el seu paper com a comandant Riker, aprofitant la seva experiència a la banda de música universitària. També va ser membre de "The Sunspots", un grup de suport vocal de membres del repartiment de Star Trek que va aparèixer a l'àlbum de Brent Spiner de 1991 Ol' Yellow Eyes Is Back.

Frakes va presentar "The Paranormal Borderline", una sèrie de televisió de curta durada a UPN, que tractava sobre esdeveniments i criatures paranormals i misterioses.^[18] En un episodi, Frakes va presentar una entrevista de la periodista Yolanda Gaskins amb l'astronauta veterà Gordon Cooper, on van discutir la possibilitat que extraterrestres haguessin visitat la Terra en el passat.^[19][20] Va presentar les temporades 2 a 6 de Beyond Belief: Fact or Fiction, que també tractava del món paranormal.

Frakes i Francis van aparèixer junts a Lois & Clark a l'episodi "Don't Tug on Superman's Cape" com una parella esgarrifosament massa bona per ser veritat. Va narrar el programa "That's Impossible" del History Channel. A més de Roswell, Frakes ha dirigit episodis de Leverage,^[21] Castle, NCIS: Los Angeles, Burn Notice, Falling Skies i més recentment Agents of S.H.I.E.L.D. de Marvel, Switched at Birth, Hit the Floor, The Librarians, i The Orville. Fins ara, The Librarians ha estat una de les seves obres més ben valorades i recomanades de les anteriors, després de la seva pel·lícula debut The Librarian and the Quest for the Spear.

Frakes treballa amb els Workshops, el Waterfall Arts Center i la Saltwater Film Society, tots ubicats a Maine, on imparteix classes de direcció cinematogràfica. Anteriorment també ha impartit cursos de direcció i realització de cinema al Rockport College, ara anomenat Maine Media College.^{[9][22][23][24]} Ell i Francis tenien una botiga de mobles per a la llar a Belfast (Maine), anomenada The Cherished Home, que va tancar l'agost de 2012 perquè ella estava massa ocupada amb la seva actuació per passar-hi prou temps.^[25]