Efter at have spillet for en række ungdomsklubber i Skotland, så skiftede Fletcher som 11-årig til Manchester Uniteds ungdomsakademi. Han underskrev sin første professionelle kontrakt med klubben i februar 2001. Fletcher spillede oprindeligt som højrefløj, og blev i forlængelse heraf sammenlignet med David Beckham.^[1] Han begyndte dog i løbet sin tid hos ungdomsholdene at spille som centrale midtbane.

Fletcher fik sin førsteholdsdebut den 12. marts 2003 i en UEFA Champions League-kamp imod schweiziske FC Basel.^[2]

Fletcher begyndte at spille mere fast for klubben i 2003-04 sæsonen. Han var i maj 2004 med til at vinde sit første trofæ, da han spillede i FA Cup-finalesejren over Millwall.^[3] Han scorede den 1. januar 2005 sit første mål for United i en 2-0-sejr over Middlesbrough.^[4]

Fletcher var en af de spillere, der blev udsat for kritik af klubkaptajnen Roy Keane efter Uniteds 4-1-nederlag til Middlesbrough i oktober 2005.^[5] Keane kom her med udtalelsen: "Jeg kan ikke forstå, hvorfor folk i Skotland taler godt om Darren Fletcher hele tiden." Dog forsøgte Keane at skjule sin direkte kritik, da han senere berettede: "Hvis I hører nogle af mine kommentarer over de sidste to eller tre år, hvis jeg har givet nogen spiller anerkendelse i løbet af årene, ville det være Fletch. Fletch vil fortælle jer det selv."^[6] Fletcher svarede på en måde på kritikken den 6. november 2005, med sin indsats i den meget vigtige ligakamp hjemme mod Chelsea, hvor han scorede det eneste mål i kampen på et hovedstød.^[7] Hans vindermål stoppede Chelseas fyrrekamps ubesejrede løb i Premier League.^[7]

I starten af 2006-07-sæsonen bevarede han sin plads på førsteholdet, men dog stadig kun i rollen som rotationsspiller. Han havde en række gode kampe i sæsonen, men hans spilletid forblev begrænset, da Alex Ferguson foretrak midtbanekvartetten bestående af Cristiano Ronaldo, Paul Scholes, Michael Carrick og Ryan Giggs. Ankomsten af klubben af spilere Owen Hargreaves og Anderson i 2007-08 sæsonen betød, at Fletcher spillede endnu mindre end i den forrige sæson.^[8] Han fik dog sin chance i 2008-09 sæsonen, hvor skader til andre spillere betød mere spilletid. Han imponerede her, og blev belønnet med en ny kontrakt i oktober 2008.^[9] I det andet opgør af Champions League-semifinalen mod Arsenal den 5. maj 2009 fik Fletcher rødt kort, og på grund af udvisningen var han udelukket fra den efterfølgende Champions League-finale. United kom med en appel til UEFA om at få det røde kort annulleret med hensyn til 'barmhjertige' grunde den 7. maj 2009,^[10] men den blev afslået den 11. maj.^[11]

Fletcher blev i 2011 diagnosticeret med Colitis ulcerosa. Dette endte med at betyde, han missede resten af 2011-12 sæsonen.^[12] Han spillede den 19. september 2012 sin første kamp i 10 måneder, da han blev skiftet ind i en kamp imod Galatasaray.^[13] Denne retur blev dog kortvarigt, da han i januar 2013 måtte gennemgå en operation for sygdommen, og som resultat måtte side over i et år.^[14]

Efter ankomsten af Louis van Gaal som træner, blev Fletcher udnævnt som vicenanfører.^[15]