Federeri esimene turniirivõit tuli Milanos 2001. aasta veebruaris. Sel aastal jõudis ta Wimbledonis veerandfinaali. Turniiri neljandas ringis alistas ta seitsmekordse Wimbledoni võitja Pete Samprase. Veerandfinaalis kaotas ta Tim Henmanile. Selle aasta lõpetas ta 13. kohal.

2002. aasta alguses jõudis Federer ATP Mastersi turniiri finaali Miamis ja kaotas finaalis Andre Agassile. Küll aga võitis ta järgmise ATP Mastersi turniiri Hamburgis, kus alistas finaalis Marat Safini. Suure slämmi turniirid ei olnud tal sel aastal aga edukad, kõigil turniiridel kaotas ta üsna varajastes ringides. Aasta lõpus pääses ta Masters Cupile, kuid kaotas seal poolfinaalis austraallasele Lleyton Hewittile.

2003. aasta alguses kaotas ta David Nalbandianile Austraalia lahtiste kaheksandikfinaalis. Seejärel võitis kolm turniiri Marseilles, Dubais ja Münchenis, kuid kaotas Prantsusmaa lahtiste meistrivõistluste avaringis. Juunis võitis ta oma esimese suure slämmi turniiri Wimbledonis, kus ta finaalis alistas Mark Philippoussise. USA lahtistel meistrivõistlustel langes Federer konkurentsist kaheksandikfinaalis, kus ta kaotas Maxim Mirnõile Valgevenest. Aasta lõpus võitis ta turniiri Viinis ja aastalõpu Masters Cupi. Federer lõpetas aasta edetabeli teisena.

2004. aasta oli üks Federeri edukamaid. Ta võitis kolm suure slämmi turniiri. Aasta alguses võitis ta Austraalia lahtised meistrivõistlused ja tõusis ka esimest korda maailma esireketiks. Ta kaitses edukalt oma aasta varasemat Wimbledoni turniiri võitu, alistades finaalis Andy Roddicki. USA lahtiste meistrivõistluste finaalis alistas Federer Lleyton Hewitti. Ta lõpetas aasta, võites Masters Cupi.

2005. aastal jõudis Federer kõikidel suure slämmi turniiridel poolfinaali. Aasta alguses kaotas Federer Austraalia lahtiste poolfinaalis Venemaa esindajale Marat Safinile viies setis. Kevadel võitis ta kolm Mastersi sarja turniiri Indian Wellsis, Miamis ja Hamburgis. Ta oli küll Prantsusmaa lahtiste meistrivõistluste suurfavoriit, kuid kaotas poolfinaalis Rafael Nadalile. Wimbledoni mulluse võitjana kaitses ta esikohta, alistades jälle Andy Roddicku, ja USA lahtistel meistrivõistlustel, kus alistas finaalis Andre Agassi. Aasta lõpus kaotas Federer Tennis Masters Cupi finaalis David Nalbandianile.

Sel aastal võitis Federer taas kolm suure slämmi turniiri. Veebruaris võitis ta Austraalia lahtised, kui alistas finaalis Marcos Baghdatise. Seejärel võitis ta jälle Masters Series turniirid Indian Wellsis ja Miamis. Enne Prantsusmaa lahtisi meistrivõistlusi jõudis Federer finaali kahel liivaväljakuga turniiril, kuid kaotas mõlemas finaalis Rafael Nadalile. Prantsusmaa lahtistel jõudis ta esimest korda finaali, kuid kaotas jällegi Rafael Nadalile. Mõni nädal hiljem võitis ta Wimbledonis, kus alistas finaalis Nadali. USA lahtised võitis ta kolmandat aastat järjest, kui alistas finaalis Roddicku. Aasta lõpus võitis ta Tennis Masters Cupi. Ta lõpetas aasta maailma esireketina.

Aasta alguses võitis ta jälle Austraalia lahtised, kus alistas finaalis Fernando Gonzaleze. Ta võitis turniiri settigi kaotamata. Veebruaris võitis ta turniiri Dubais. Seejärel kaotas ta järjest kahel turniiril, Indian Wellsis ja Miamis, Guillermo Canasele. Enne Prantsusmaa lahtisi võidutses ta Hamburgis, kus alistas Rafael Nadali ja lõpetas tema 81 järjestikuse võiduga seeria saviliival. Prantsusmaa lahtiste finaalis jäi aga teist aastat järjest peale hispaanlane. Wimbledonis kaitses ta edukalt oma mullust võitu, kui alistas finaalis Rafael Nadali. Ta kordas sellega Björn Borgi rekordit, võites Wimbledoni turniiri viis korda järjest. Seejärel võitis ta Masters Series turniiri Cincinnatis, kus alistas finaalis James Blake'i. USA lahtistel alistas ta finaalis serblase Novak Djokovici. Aasta lõpus võitis Federer neljandat korda Masters Cupi.

Federer alustas aastat kaotusega poolfinaalis Novak Đokovićile Austraalia lahtistel. Haiguse tõttu kaotas Federer Dubai turniiril esimeses ringis inglasele Andy Murrayle, Indian Wellsi poolfinaalis Mardy Fishile ja Miami turniiri veerandfinaalis Andy Roddickile. Seejärel võitis Federer turniiri Estorilis, kuid kaotas turniiril Roomas veerandfinaalis Radek Štěpánekile. Federer jõudis kolmandat aastat järjest Roland Garrose finaali, kuid seal pidi ta tunnistama Rafael Nadali paremust kolmes setis, 1:6, 3:6, 0:6. Turniiri Halles ta võitis. Wimbledoni turniiri finaali jõudis Federer settigi kaotamata, kuid kaotas seal taas Rafael Nadalile, 4:6, 4:6, 7:6, 7:6, 7:9. See finaal läks ajalukku, kui kõige huvitavama finaalina Wimbledoni tennisemeistrivõistluste ajaloos. Nadal juhtis kahe setiga 6:4 6:4, kuid Federer võitis kolmanda ja neljanda seti 7:6 kiires lõppmängus. Viiendas setis, seisul 4:3 omas Federer ka paari murdepalli, kuid ei realiseerinud neid. Seisul 7:7 kasutas Nadal oma võimaluse ära ja tuli Wimbledoni meistriks. Torontos kaotas ta teises ringis Gilles Simonile ja Cincinnatis kolmandas ringis Ivo Karlovicile. Federer oli hoidnud ATP edetabeli esikohta enda käes juba alates 2004. aasta veebruarist, enam kui neli aastat, kuid nüüd tuli see koht loovutada Rafael Nadalile. Olümpiamängudel lootis Federer võita kulla. Üksikmängus langes Federer konkurentsist veerandfinaalis ameeriklase James Blake'i vastu, kuid paarismängus võitis ta koos kaasmaalase Stanislas Wawrinkaga kulla, alistades Rootsi paari Simon Aspelin ja Thomas Johanssoni. USA lahtistel meistrivõistlustel alistas Federer poolfinaalis Novak Djokovici ja jõudis ta juba viiendat aastat järjest USA meistrivõistluste finaali. Finaalis alistas ta šotlase Andy Murray. See oli Federerile 13. suure slämmi turniirivõit. Federerist sai esimene tennisist tenniseajaloos, kes on võitnud kaks suure slämmi turniiri viis korda, mõlemad turniirid viis korda järjest. Järgmisel turniiril Madridis kaotas ta poolfinaalis Murrayle. Järgmise turniiri kodulinnas Baselis Federer võitis. Pariisis pidi ta seljavigastuse tõttu turniiri veerandfinaalis pooleli jätma. Hoolimata seljavaludest otsustas ta võtta osa aastalõputurniirist Shanghais. Kuna maailma esinumber Rafael Nadal otsustas turniinist loobuda, läks Federer võistlusele esinumbrina. Vigastuse tõttu tuli tal aga reketid pakkida pärast alagrupiturniiri.

Ettevalmistamisel Austraalia Lahtisteks, Federer mängis kaks näidisturniiri ja ühe ametliku turniiri. Ta kaotas Andy Murrayle oma poolfinaali Abu Dhabis. Ta kaotas on poolfinaali ka ATP World Tour 250 seeria-turniiri Dohas, jällegi Murrayle 6–7 (6), 6–2, 6–2. Federer võitis Aami Classic näidisturniiri Melbourne'is, kus ta alistas Stanislas Wawrinka finaalis 6-1, 6–3.

Federer alistas oma esimesed kolm vastast väga lihtsalt Austraalia lahtistel, sealhulgas endise maailma esireketi Marat Safini kolmandas ringis 6-3, 6–2, 7–6. Neljandas ringis, Federer alistas siis Tomas Berdychi 4–6, 6–7 (5), 6–4, 6–4, 6–2, mis oli tõeline katsetus tema vaimsetele ja füüsilistele võimetele. Veerandfinaalis kohtus ta kaheksanda asetusega Juan Martin del Potroga. Ta lausa hävitas Del Potro ja lõpptulemuseks jäi koguni 6-3, 6–0, 6–0 ja terve matš kestis vaid 80 minutit. Federer seejärel alistas teise endise maailma esireketi, Andy Roddicku 6-2, 7–5, 7–5, et edeneda oma 18. suure slämmi turniiri finaali (üks taga kõigi aegade rekordist Ivan Lendli poolt). Kätte oli jõudnud unistuse finaal, Federeri peeti suureks favoriidiks. Tõusude ja mõõnadega matš kestis üle nelja tunni, kuid lõpuks Federeri mäng lagunes täiesti ja lühidalt öeldes ei pidanud Nadal palju tegemagi, et otsustav sett võita. Hiljem autasustamisel langes Federer pisaraisse. Federer süüdistas kaotuses põhiliselt oma esimese servi ebaõnnestumist.

Federer siis loobus Barclays Dubai Tennis Championshipist ja Šveitsi Davis Cupi võistlusest USA vastu. Loobus ta seljavigastuse tõttu. Ta märkis, et vigastuse ravimine on tähtis tema eelolevaks hooajaks.

Federer tahtis ka vahepeal treenerit võtta, kuid Darren Cachill polnud nõus reisima terve aasta.

BNP Paribase turniiril Indian Wellsis kaotas Federer Andy Murrayle oma poolfinaali 6-3, 4–6, 6–1.

Sony Ericssonil alistas Federer oma esimesed kolm vastast lihtsalt. Seejärel alistas ta Andy Roddicku 6-3, 4–6, 6–4. Ta mängis hästi esimese seti oma poolfinaalis Novak Djokoviciga ja võitis selle seti 6-3. Kuid siis hakkas ta mäng jälle lagunema, nagu viimasel ajal see tal kombeks, ja lõpptulemuseks jäi 6-3, 2–6, 3–6. Selle poolfinaali käigus lõhkus tavaliselt rahulik Federer oma reketi täielikult, pärast lihtsa eeskäelöögiga eksimist.

2009. aasta Prantsusmaa lahtised (Roland Garros) Federer lõpuks võitis, mängides üle Robin Söderlingi. Federer oli kolm aastat järjest kaotanud finaalis Rafael Nadalile. Nüüd on ta võitnud kõik suure slämmi turniirid ning on kuues mees maailmas, kes seda on suutnud. Sama turniirivõiduga sai ta ka Pete Samprasega ühele joonele, olles oma elus võitnud 14 suure slämmi turniiri.