Saint televíziós pályafutása azzal kezdődött, hogy az NBC-nél stúdióasszisztensként dolgozott. 1946–1947 között szerepelt az NBC élő televíziós műsorában, a Campus Hoopla című produkcióban. Az ebben a műsorban nyújtott alakításait ritka kineszkóp-felvételek őrzik, míg az adások hangfelvételei az Amerikai Kongresszusi Könyvtárban maradtak fenn. 1949-ben szintén feltűnt az NBC Bonnie Maid’s Versa-Tile Varieties című műsorában, ahol az élő reklámokban szereplő, éneklő „Bonnie Maids” eredeti tagjai közé tartozott.

1947-ben szerepelt a Life magazin televízióról szóló különszámában, majd 1949-ben egy portrécikk is megjelent róla ugyanitt, amely egy fiatal, pályakezdő színésznőként mutatta be, aki a korai televíziós munkákból származó minimális jövedelemből próbált megélni New Yorkban.

1954-ben elnyerte az Outer Critics Circle különleges díját Horton Foote The Trip to Bountiful (1953) című Broadway-darabjában nyújtott alakításáért, amelyben olyan színésznőkkel játszott együtt, mint Lillian Gish és Jo Van Fleet.

1955-ben első alkalommal jelölték Emmy-díjra a The Philco Television Playhouse egyik epizódjában nyújtott alakításáért, ahol Paddy Chayefsky Middle of the Night című művének televíziós változatában E. G. Marshall fiatal szeretőjét alakította. Ugyanebben az évben újabb Emmy-jelölést kapott Thornton Wilder Our Town című darabjának televíziós musical-változatáért; partnerei Paul Newman és Frank Sinatra voltak. Televíziós sikerei és szakmai elismerése olyan mértékű volt, hogy egy – kissé túlzó – korabeli televíziós kritikus „a televízió Helen Hayesének” nevezte.

Saint első nagyjátékfilmes szerepét Elia Kazan rendezésében, az A rakparton (1954) című filmben kapta, amelynek főszereplője Marlon Brando volt. Edie Doyle alakításáért – akinek bátyjának halála elindítja a film cselekményét – elnyerte a legjobb női mellékszereplőnek járó Oscar-díjat.

Ezután Saint Bob Hope oldalán szerepelt a That Certain Feeling (1956) című filmben, amelyért 50 000 dollárt kapott. Ezt követően 100 000 dolláros ajánlatot fogadott el a polgárháborús témájú Esőerdő Megye (1957) című filmre, amelyben Elizabeth Taylor és Montgomery Clift voltak a partnerei. Ezután Don Murray oldalán játszott az A Hatful of Rain című, úttörő jelentőségű drogfüggőségről szóló drámában, amelyet ugyan a Esőerdő Megye után forgattak, de 1957-ben korábban mutattak be. Alakításáért a BAFTA a legjobb külföldi színésznő díjára jelölte.

Alfred Hitchcock rendező sokakat meglepett azzal, hogy Eva Marie Saintet választotta ki a femme fatale szerepére az izgalmas thrillerklasszikussá vált Észak-Északnyugat (1959) című filmjébe, Cary Grant és James Mason partnereként, számos más jelölt közül. A forgatókönyvet Ernest Lehman írta; a film Hitchcock korábbi, „tévesen gyanúsított emberről” szóló kémfilmjeinek hagyományát korszerűsítette és bővítette, többek között a 39 lépcsőfok, a Fiatal és ártatlan és a Szabotőr című alkotások nyomán.

Az Észak-Északnyugat jelentős kasszasiker lett, és évtizedeken át meghatározó hatást gyakorolt a kémfilmek műfajára. Az Amerikai Filmintézet listáján a minden idők 100 legjobb amerikai filmje között a 40. helyen szerepel.

Bár az Észak-Északnyugat szerepe a csúcsra repíthette volna Saintet, a színésznő úgy döntött, hogy korlátozza filmes munkáit, hogy több időt tölthessen 1951 óta férjével, Jeffrey Hayden rendezővel és két gyermekével.

Az 1960-as években Saint továbbra is kiemelkedett mind a nagy költségvetésű, mind az különlegesebb filmekben. 1960-ban Paul Newman oldalán játszott az Exodus című történelmi drámában, amely Izrael államának megalakulását dolgozza fel a Leon Uris regénye alapján, Otto Preminger rendezésében. 1962-ben tragikus szépséget alakított Warren Beatty, Karl Malden és Angela Lansbury mellett a Mindenki elesett című drámában, amely James Leo Herlihy regényén és William Inge forgatókönyvén alapult, rendezője John Frankenheimer volt.

Elizabeth Taylor és Richard Burton oldalán szerepelt Vincente Minnelli Út a szeretet felé című melodrámájában, James Garnerrel a második világháborús thrillerben, a 36 óra (1965) című filmben, George Seaton rendezésében. Részt vett a Norman Jewison rendezte szatirikus vígjátékban, Jönnek az oroszok! Jönnek az oroszok!, valamint a John Frankenheimer rendezte nemzetközi autósport-drámában, A nagy verseny (1966) című filmben, amelyet Cinerama-formátumban mutattak be.

Saint egyik legjobb kritikai fogadtatását a Loving (1970) című filmben nyújtott alakításáért kapta, George Segal feleségét alakítva. A film egy reklámgrafikus és felesége, illetve más nők kapcsolatát mutatta be; kritikai elismerést nyert, de széles közönséghez nem jutott el.

Mivel az 1970-es években elsősorban másodrendű filmek ajánlatai érkeztek, Saint az 1980-as években visszatért a televízióhoz és a színpadhoz. 1977-ben Primetime Emmy-jelölést kapott a How The West Was Won című minisorozatért, majd 1978-ban a Taxi című televíziós produkcióért. Újra együtt dolgozott Karl Maldennel, az A rakparton korábbi társával a Végzetes látomás című tévéfilmben, ezúttal az ő karakterének feleségeként, amint a lánya és unokái gyilkosságát vizsgálja. Saint a A simlis és a szende című televíziós sorozatban Cybill Shepherd anyját alakította, szerepe három évadon átívelt.

Saint több mint egy évtized után tért vissza a nagyvászonra az Alma a fájától (1986) című filmben, amelyben Tom Hanks karakterének édesanyját alakította, Garry Marshall rendezésében. A kritikusok elismeréssel fogadták visszatérését a játékfilmek világába. Hamarosan ismét a kis képernyőn szerepelt számos televíziós produkcióban, és öt Primetime Emmy-jelölést követően elnyerte első Primetime Emmy-díját A felső tízezer (1990) című minisorozatban nyújtott alakításáért. Az 1990-es években több televíziós szerepben látható volt, és 1999-ben a Frasier – A dumagép című vígjátéksorozat egyik epizódjában Roz Doyle rádiós producer anyját alakította.

2000-ben Saint visszatért a játékfilmekhez az Álom Afrikáról című filmben, Kim Basinger oldalán. 2005-ben Jessica Lange és Sam Shepard mellett szerepelt a Kívül tágasabb című filmben, valamint az Egy kutya miatt című családi filmben, AnnaSophia Robb, Jeff Daniels és Cicely Tyson partnereként.

2006-ban Saint Martha Kentet, Superman nevelőanyját alakította a Superman visszatér című filmben Brandon Routh oldalán, és archív felvételek révén visszatért az A rakparton társsztárja, Marlon Brando is. 2007-ben Golden Boot-díjat kapott a westernfilmekhez való hozzájárulásáért.

2012-ben Saint a Nickelodeon Korra legendája című animációs sorozatában kölcsönözte hangját az idősödő Katarának, a sorozat fő karakterének. Ugyanebben az évben a Téli mese című filmadaptációban játszotta Willa felnőtt változatát.

93 évesen, 2018-ban Saint a 90. Oscar-gálán a jelmeztervezés díját adta át, és állva tapsolták meg a színpadra lépésekor. 2021-ben Marisa Tomei mellett szerepelt a "The Pack Podcast" sorozat "The Bus Ride" című részében.

Saintnek két csillaga van a Hollywood-i hírességek sétányán egy a filmipar, egy pedig a televízió kategóriában.