Sarah Jane Mayfield néven született St. Josephben Gladys és Manning Mayfield gyermekeként. Apja gyári munkás volt egy élelmiszeripari cégben, anyja irodai munkát látott el.^[10][11] 1921-ben szülei elváltak, édesapja hirtelen meghalt, édesanyja pedig Clevelandbe ment, hátrahagyva gyermekét.

Wyman nevelőszülőkhöz került, akiket Emma és Richard Fulks néven hívtak. A st. joseph-i Lafayette Középiskolába járt, és érdeklődést kezdett mutatni az éneklés iránt. Születési dátumát 1914-nek beállítva munkát vállalt a rádiónál, hogy énekelhessen Jane Durrell művésznéven.^[10][11] 1932-ben kibukott a Lafayette-ből, és dolgozni kezdett a manikűrözésen át a műszerfal kezelésig mindenhol. A filmvilággal kórustagként ismerkedett meg, a harmincas éveken keresztül több apró szerepet kapott, de az áttörése még váratott magára.

1936-ban a Warner Brothers leszerződtette, de B kategóriás filmekben ragadt.^[10][11][12] 1940-ben Olivia de Havilland és Jeffrey Lynn mellett játszott az A kategóriás My Love Came Back című romantikus filmben. 1941-ben a filmtörténet leghosszabb csókját jegyezte be Regis Toomeyval a You're in the Army Now című produkcióban.^[10][11] 1942-ben Edward G. Robinson mellett alakított a Larceny, Inc-ben, és Kay Kyserrel játszott együtt a My Favorite Spy-ban. 1943-ban ismét Havilland mellett bukkant fel a Princess O'Rourke-ban. 1944-ben a legmagasabban fizetett színészek közé emelkedett a Crime by Night forgatására, és sok neves színész mellett önmagát alakíthatta a Hollywood Canteen című produkcióban.^[10]

1945-ben kritikai elismerést nyert a Férfiszenvedély című filmjéért, aminek szerepét a Princess O'Rourke-ban nyújtott alakításáért kapott.^[10] 1946-ban két mellékszerepe volt a One More Tomorrow és az Éjjel-nappal című produkciókban, majd a Metro-Goldwyn-Mayer kölcsönkérte Wymant Az őzgida főszerepére. Játékával Oscar-díjra jelölték. 1947-ben Dennis Morgan oldalán volt látható a Cheyenne című filmben, és James Stewart párja volt a Magic Townban. 1948-ban a siketnéma főszereplőt alakította a Johnny Belinda című filmdrámában, amellyel elvitte az Oscart. Ő volt az első színésznő a hangosfilmek megjelenése óta, aki úgy nyert díjat, hogy semmit nem kellett mondania a filmben.^[10][11]

1948-ban David Niven mellett bukkant fel az A Kiss in the Dark című vígjátékban, majd ismét Morgannel volt látható a The Lady Takes a Sailor című produkcióban. 1950-ben Alfred Hitchcock thrillerében játszott a Rémület a színpadonban. Ugyanebben az évben játszott a The Glass Menagerie című filmben, majd 1951-ben a Three Guys Named Mike című népszerű vígjátékban. Szintén 1951-ben Bing Crosby párja volt a Here Comes the Groom című produkcióban, majd a The Blue Veilben nyerte el a főszerepet, amiért ismét Oscar-díjra jelölték. 1952-ben újból Crosby mellett volt látható a Just for You-ban.

1953-ban Wyman Ray Millanddal játszott a Let's Do It Again című musicalben. 1954-ben utoljára jelölték Oscar-díjra a Magnificent Obsession című filmjéért. 1955-ben vendégszerepet kapott a General Electric Theater című televíziós sorozatban. Ugyanebben az évben saját műsora indult útjára Jane Wyman Presents The Fireside Theatre címmel, ami 1958-ig futott.

Wyman a hatvanas évekre már nem számított filmsztárnak, de voltak filmes megjelenései mint a Pollyanna és a Bon Voyage!. Wyman továbbra is a tévés karrierjére fókuszált, 1981-ben újabb nagy sikert aratott a Falcon Crest című televíziós sorozattal. Az első évaddal a Dallas és a Knots Landing mögött járt a nézettséggel, később a rivális Dinasztia sorozat maga mögé utasította, és visszanyerte a helyét.^[10] A Falcon Crest 1990-ig futott, Wymant kétszer jelölték vele Golden Globe-díjra, amit 1984-ben haza is vihetett. A következő években Wyman egészsége romlani kezdett, 1986-ban alhasi fájdalmak miatt kihagyott két epizódot, 1988-ban pedig orvosa tanácsára ismét kimaradt egy részből.^[10] Elszántsága visszahozta a kamerák elé, és tovább forgatott, míg 1989-ben hirtelen összeesett, és az utolsó két évadból teljesen kimaradt. 1990-ben az orvosi tanácsok ellenére visszatért a Falcon Crest utolsó három részére.

Wyman 1993-ban vállalt utoljára szerepet a Dr Quinn, Medicine Woman című sorozatban, ahol Jane Seymour édesanyját játszotta, majd végleg nyugdíjba vonult a színészettől.

Wyman ötször ment férjhez, ebből kétszer ugyanahhoz a férfihoz. Első férje, Ernest Wyman kereskedő volt, akihez 1933-ban ment hozzá, majd két év után elváltak. A színésznő házassága után megtartotta a Wyman vezetéknevet. Második házasságát Myron Futtermannal kötötte 1937-ben, aki ruhákkal foglalkozott. Egy évvel később elváltak, miután Futterman nem szeretett volna gyerekeket.^[10]

1938-ban ismerkedett meg későbbi harmadik férjével, Ronald Reagannel a Brother Rat című filmben, és más filmekben is szerepeltek még együtt. 1940-ben házasodtak össze, és három gyermeket neveltek: Maureen Reagant, az örökbe fogadott Michael Reagant és Christine Reagant. Christine koraszülött volt, és születése után kilenc órával később meghalt.^[11][12] Wyman 1949-ben vált el Reagantől, források szerint politikai nézeteik sodorták el őket egymástól.^[10] Reagan akkoriban még a demokratákat támogatta, Wyman republikánus volt.^[13] Reagan 1962-ben a Republikánus Pártba lépett be, 1966-ban Kalifornia kormányzója lett, 1980-ban pedig amerikai elnök.

Wyman negyedik férje zeneszerző és zenei igazgató volt Frederick Karger személyében, akihez 1952-ben ment hozzá. 1954-ben szétköltöztek, majd 1955-ben elváltak. 1961-ben Wyman másodszor is feleségül ment Kargerhez, de ez is válással végződött 1965-ben.

Wyman nem házasodott újra, nyugdíjas éveit festéssel töltötte, és keveset szerepelt a nyilvánosság előtt, főleg betegsége miatt. Jótékony szervezeteknek adományozott, köztük a Sacred Heart Church, az Arthritis Foundation, a Covenant House és az Our Lady of Angels Monastery szervezeteket támogatta.^[11] 2000-ben részt vett színésznő barátnője, Loretta Young temetésén, 2001-ben pedig elsőszülött lányát, Maureent temette el.^[10] 2004-ben Reagan halálát követően nyilatkozta: „Amerika elvesztett egy nagyszerű elnököt, és egy kedves, gondoskodó férfit.”^[10] Wyman 2007-ben hunyt el álmában.