Musim pertama FLCL merupakan sebuah kisah pendewasaan yang berpusat pada Naota Nandaba, seorang anak laki-laki berusia 12 tahun dari kelas pekerja yang tinggal bersama ayahnya yang duda dan kakeknya. Kehidupannya di kota Jepang Mabase terganggu oleh kedatangan seorang maniak pengendara Vespa bernama Haruko Haruhara. Ia menabrak Naota lalu menghidupkannya kembali dengan CPR sebelum memukul kepalanya menggunakan gitar bas listrik kidal miliknya (sebuah Rickenbacker 4001 biru bergaya vintage), lalu mulai menguntitnya. Ketika Haruko menyusup ke dalam kehidupan Naota sebagai pembantu yang tinggal serumah, Naota menyadari bahwa cedera kepala yang disebabkannya menciptakan sebuah portal “N.O.”, tempat robot raksasa yang diproduksi oleh sebuah perusahaan bernama Medical Mechanica muncul secara berkala. Robot pertama ini dipukul di kepala oleh Haruko dan kemudian berubah menjadi robot layanan yang bersahabat, yang kelak dinamai Canti. Saat bertarung melawan robot-robot yang dikirim untuk mengejarnya, Canti menelan Naota dan mengambil bentuk kemerahan yang pertama kali ia miliki.

Dengan mengklaim dirinya sebagai penyelidik alien dari Persaudaraan Polisi Antariksa Galaksi, kehadiran Haruko menempatkan Naota dan orang-orang di sekitarnya dalam bahaya. Komandan Amarao dari Biro Imigrasi Antarbintang, yang memiliki masa lalu dengan Haruko, justru menegaskan bahwa ia adalah seorang penggoda apatis yang tengah memburu makhluk pemanipulasi ruang bernama Atomsk, yang sebagian kekuatannya terkandung di dalam Canti. Setiap kali Naota diserap oleh Canti, Atomsk perlahan-lahan ditarik ke Bumi. Karena Atomsk berada dalam penguasaan Medical Mechanica dan tindakan Haruko pada akhirnya membahayakan Bumi, perusahaan tersebut kemudian mengubah pabrik mereka yang berada di planet itu menjadi perangkat terraform kiamat, dengan upaya menyerap Naota dan Canti ke dalam Inti Terminal perangkat tersebut. Rencana Haruko gagal ketika Naota justru menjadi inang Atomsk dan kemudian melepaskannya ke alam semesta setelah pertempuran singkat yang mengakhiri serangan Medical Mechanica terhadap Bumi. Haruko pun mengejar Atomsk, dan Mabase kembali ke kondisi yang relatif normal.

Haruko kembali ke Bumi bertahun-tahun setelah kegagalannya menahan Atomsk pada musim pertama, meskipun ia berhasil menyerapnya di suatu waktu di antara peristiwa-peristiwa tersebut. Dengan menyamar sebagai guru wali kelas sekolah menengah pertama, Haruko menargetkan seorang gadis berusia 14 tahun bernama Hidomi Hibajiri melalui teman sekelas sekaligus calon kekasihnya, Ko Ide. Haruko menghadapi perlawanan dari headphone yang dikenakan Hidomi serta dari Julia Jinyu, cabang diri Haruko yang lebih stoik dan terpecah darinya saat percobaan awal mengendalikan kekuatan Atomsk. Haruko akhirnya memakan Julia untuk memulihkan dirinya, lalu menggunakan Ide untuk mendekati Hidomi. Seperti sebelumnya, hal ini memicu konflik antara Medical Mechanica dan Biro Imigrasi Antarbintang, yang pada saat itu sedang merekayasa balik teknologi Canti untuk memanfaatkan energi kanal N.O. bagi kepentingan mereka sendiri. Atomsk muncul di Bumi sesuai rencana, tetapi Haruko kembali gagal, dengan Julia yang telah bebas memilih pergi. Haruko mendapatkan kembali ketenangannya dan akhirnya diyakinkan untuk melepaskan obsesinya terhadap Atomsk yang sepenuhnya tak berbalas, sementara Hidomi dan Ide memulai hubungan mereka dan Mabase mulai dibangun kembali setelah sebagian besar kota itu dihancurkan oleh Medical Mechanica.

Haruko memasuki kehidupan siswi SMA Kana Koumoto dan teman-temannya, bertindak sebagai semacam mentor yang membantu Kana dalam proses transisinya menuju kedewasaan ketika Medical Mechanica mulai melancarkan serangan terhadap Bumi. Saat membantu Kana menyelesaikan berbagai masalah, termasuk kepergian salah satu temannya ke Mars, Haruko berakhir di planet lain sebagai akibat langsung dari portal N.O. terbalik milik Kana yang mereka gunakan untuk memindahkan pabrik-pabrik Medical Mechanica keluar dari planet tersebut. Musim ini diperkirakan berlatar waktu sebelum peristiwa semua musim lainnya. Dugaan ini berasal dari sebuah cuitan Direktur Kreatif adult swim, Jason Demarco, yang menyatakan bahwa FLCL Alternative “dirancang sebagai prekuel dari seri orisinal...”.

Haruko memanipulasi kota Okura yang dikuasai mafia dalam sebuah skema untuk menginfeksi Medical Mechanica dengan virus dan mencuri Atomsk dari mereka. Dalam prosesnya, ia memengaruhi kehidupan tiga anak pekerja: Shinpachi, Shonari, dan Orinoko, sebelum pergi mengejar Atomsk di atas pabrik Medical Mechanica. Musim ini berlatar waktu di antara peristiwa Shoegaze dan musim pertama.

Masaki adalah seorang remaja yang dapat melihat hantu yang tidak bisa dilihat oleh orang lain, termasuk seekor burung hantu raksasa yang bertengger di puncak sebuah menara. Harumi bergabung dengannya untuk menjelajahi menara tersebut setelah area itu dikunci oleh Biro Imigrasi Antarbintang. Kana Koumoto (dari musim ketiga) kini telah berusia 27 tahun dan bekerja untuk biro tersebut, lalu dipanggil untuk membantu mengevakuasi para remaja. Setelah memicu sebuah ledakan, para remaja menemukan bahwa menara itu memanjang ke dalam ruang N.O. Kepala biro mengakui bahwa tujuan menara tersebut adalah untuk menyambungkan kembali dimensi tempat mereka berada dengan dimensi terpisah yang terbelah sepuluh tahun sebelumnya, dan ia berharap bahwa dengan cukup gejolak emosional, Masaki dapat memicu perangkat N.O. dan menggabungkan kembali kedua dimensi tersebut. Setelah Harumi tertembak dan Masaki menyadari bahwa ia mencintainya, medan N.O.-nya mulai memicu penggabungan, di mana Harumi menyadari bahwa dirinya sebenarnya berasal dari dimensi lain, sebuah koloni di Mars. Ketika Masaki menenangkan diri, penggabungan itu gagal, dan sebuah entitas besar menyerupai ular muncul. Dalam kredit penutup, Masaki mampu melompati dimensi melalui ruang N.O. untuk mengunjungi koloni Mars. Ia menjelaskan bahwa makhluk mirip cacing tersebut membantunya melakukannya, dan namanya adalah Atomsk.