Murray fu scelto come primo assoluto nel Draft NFL 2019 dagli Arizona Cardinals.^[4] Debuttò come professionista partendo come titolare nel pareggio del primo turno contro i Detroit Lions passando 308 yard, 2 touchdown e subendo un intercetto.^[5] Sette giorni dopo divenne il secondo quarterback della storia dopo Cam Newton a lanciare oltre 300 yard in entrambe le sue prime partite, ma Arizona fu sconfitta dai Baltimore Ravens. La prima vittoria giunse nel quinto turno contro i Cincinnati Bengals in cui passò 253 yard e segnò un touchdown su corsa.^[6] Sette giorni dopo giunse la seconda vittoria, dove Murray passò per la prima volta tre touchdown in una partita, senza subire sack e intercetti, venendo premiato come miglior giocatore offensivo della NFC della settimana e come rookie della settimana.^[7][8][9] Nel decimo turno Murray stabilì un nuovo record per un rookie con 211 passaggi consecutivi senza subire intercetti, superando il vecchio primato di 176 condiviso da Dak Prescott e Derek Carr.^[10] Fu anche la più lunga striscia per un giocatore dei Cardinals dal 1991. La sua prima stagione si chiuse con 3.722 yard passate, 20 touchdown e 12 intercetti, venendo inserito nella formazione ideale dei rookie della Pro Football Writers Association.^[11] I Cardinals terminarono con un record di 5-10-1 all'ultimo posto della division. Il 1º febbraio 2020 fu premiato come rookie offensivo dell'anno.

Murray aprì la sua seconda stagione con una vittoria sui 49ers in cui passò 230 yard, un touchdown e un intercetto, guidando anche la squadra con 91 yard corse.^[12] Dopo due sconfitte consecutive la squadra tornò alla vittoria nella settimana 5 contro i New York Jets in cui passò un nuovo primato personale di 380 yard, con un touchdown passato e uno su corsa, venendo premiato come giocatore offensivo della NFC della settimana.^[13][14] Vinse nuovamente tale premio nella settimana 7 dopo avere sconfitto gli imbattuti Seattle Seahawks in cui passò 360 yard, tre touchdown e un quarto segnato su corsa.^[15] Nella settimana 10 Murray fu decisivo con un Hail Mary pass per DeAndre Hopkins a tempo scaduto che diede ai Cardinals la vittoria sui Buffalo Bills.^[16] In quella partita divenne il primo giocatore della storia a far registrare un touchdown passato e uno segnato su corsa per cinque gare consecutive.^[17]

Nel 15º turno Murray passò un nuovo primato personale di 406 yard e passò tre touchdown nella vittoria sui Philadelphia Eagles, venendo premiato come giocatore offensivo della settimana.^[18][19] Nell'ultimo turno sarebbe bastata una vittoria sui Rams per qualificare i Cardinals ai playoff ma Murray passò la maggior parte della partita fuori dal campo infortunato e Arizona fu sconfitta per 18-7.^[20] A fine stagione fu convocato per il suo primo Pro Bowl (non disputato a causa della pandemia di COVID-19) dopo avere terminato con 3.971 yard passate, 26 touchdown, 12 intercetti e 11 marcature su corsa.^[21]

Murray aprì la sua terza stagione con 4 touchdown passati e uno segnato su corsa (con un intercetto) nella vittoria sui Tennessee Titans.^[22] Nel turno successivo passò 400 yard, segnò 4 touchdown totali e subì due intercetti nella vittoria sui ̣̼Minnesota Vikings, venendo premiato come giocatore offensivo della NFC della settimana.^[23] Nel nono turno saltò per infortunio la prima gara in carriera. A fine stagione fu convocato per il suo secondo Pro Bowl dopo avere passato 3.787 yard, 24 touchdown e 10 intercetti.^[24] I Cardinals furono subito eliminati nel primo turno di playoff dai Rams futuri vincitori del Super Bowl, in una gara in cui Murray faticò per tutta la partita lanciando 137 yard e 2 intercetti per un passer rating di 40,9, il minimo in carriera.

Il 21 luglio 2022 Murray firmò un rinnovo quinquennale del valore di 230 milioni di dollari con i Cardinals, inclusi 160 milioni garantiti.^[25] Dopo una netta sconfitta all'esordio contro i Chiefs, Murray portò i Cardinals a rimontare uno svantaggio di 20-0 contro i Las Vegas Raiders vincendo per 29-23 ai tempi supplementari.^[26] La sua partita si chiuse con 277 yard passate, un touchdown passato, uno su corsa e un intercetto.

Nella settimana 14 contro i New England Patriots nel Monday Night Football, Murray si ruppe il legamento crociato anteriore, chiudendo la sua stagione.^[27] La sua annata si chiuse con 2.368 yard passate, 14 touchdown passati, 7 intercetti e 3 touchdown su corsa in 11 partite.^[28]

Murray tornò in campo dopo 335 giorni nel decimo turno contro gli Atlanta Falcons. Senza di lui i Cardinals erano fermi a una sola vittoria in stagione. In quella partita guidò nel finale il drive della vittoria concluso con il field goal di Matt Prater.^[29]

Nella gara del secondo turno guidó i Cardinals nella larga vittoria 41-10 contro i Los Angeles Rams in cui completó 17 lanci su 21 tentati per 266 e tre touchdown e chiudendo con un passer rating perfetto di 158,3, prestazione che gli valse il riconoscimento di quarterback della settimana.^[30] Nell'ottavo turno, grazie ai suoi ricevitori Marvin Harrison Jr. e Trey McBride che superano entrambi le 100 yard, Murray passó per la prima volta in stagione oltre 300 yard nella vittoria in rimonta sui Dolphins.^[31] Due settimane dopo portò Arizona alla quarta vittoria consecutiva contro i New York Jets completando 22 passaggi su 24 per 266 yard, un touchdown passato e due segnati su corsa, venendo premiato come miglior giocatore offensivo della NFC della settimana.^[32][33] Nell'ultimo turno, con i Cardinals già eliminati dalla corsa ai playoff, Murray disputò la miglior prova stagionale, passando 242 yard e 4 touchdown nella vittoria per 47-24 sui 49ers.^[34]

Con i Cardinals ultimi nella division con un record di 3-5 e dopo avere già saltato alcune gare per infortunio, il 5 novembre 2025 Murray fu inserito in lista infortunati per un problema a un piede.^[35] Il 5 dicembre fu annunciato che avrebbe perso tutto il resto della stagione, chiusa con 962 yard passate, 6 touchdown e 3 intercetti in cinque gare da titolare, di cui due vinte.

Il 3 marzo 2026 i Cardinals annunciarono che avrebbero svincolato Murray.^[36]