Nel doppio maschile gioca per un lungo periodo insieme ad André Sá, con il quale vince il primo titolo ATP nell'aprile 2007 all'Estoril Open. Quello stesso anno raggiungono la semifinale a Wimbledon e vengono sconfitti da Arnaud Clément e Michaël Llodra, futuri vincitori del torneo. Ai successivi US Open arrivano ai quarti di finale ma si arrendono a Paul Hanley e Kevin Ullyett. Si spinge fino ai quarti di finale anche al Roland Garros 2010, questa volta insieme a Bruno Soares, vincono il primo set e cedono i due successivi a Julian Knowle ed Andy Ram.

Ottiene risultati migliori poi con Ivan Dodig, assieme al quale gioca il primo torneo nel 2012 e subito raggiungono la finale al Memphis Open. Continua a giocare anche con altri partner ma con Dodig nel 2013 raggiunge la prima finale in una prova del Grande Slam a Wimbledon – persa in 4 set contro Bob e Mike Bryan – e vince il primo torneo Masters 1000 a Shanghai. Nel 2015 raggiungono le semifinali agli Australian Open e vincono il Roland Garros, primo titolo di Melo in un torneo del Grande Slam. In virtù di questi risultati conquista la prima posizione mondiale. Prosegue ad alti livelli e nel 2015 vince due titoli con Raven Klaasen e uno con Łukasz Kubot. Gioca comunque soprattutto con Dodig fino alla fine del 2016 e vincono altri 3 titoli Masters 1000.

All'inizio del 2017 inizia a giocare in pianta stabile con Łukasz Kubot con cui nell'arco della stagione vince 6 tornei sui quali spicca il trionfo a Wimbledon, dopo una lunga e combattutissima finale contro Oliver Marach e Mate Pavić, sconfitti per 13–11 al quinto set; e la coppia diventa numero 1 a fine anno. Con il polacco raggiunge anche la finale agli US Open 2018 e il sodalizio dura fino alle ATP Finals 2020. Nel febbraio 2021 esce dalla top 10 e torna a fare coppia con Kubot a Dubai e dal Roland Garros agli US Open 2021. Chiude il 2021 senza raggiungere nessuna finale ATP, non conquistando nessun titolo per la prima volta dal 2006.

Dall'ottobre 2021 torna a giocare con Ivan Dodig, ma non vanno oltre a una finale in un ATP 250 nel gennaio successivo e si separano di nuovo nell'aprile 2022, quando Melo scende alla 48ª posizione mondiale, la peggiore dal giugno 2007. Nel prosieguo della stagione 2022 cambia diversi compagni e recupera alcune posizioni in classifica raggiungendo 4 finali, perde le prime tre e torna al successo in ottobre vincendo con Mackenzie McDonald il torneo di Tokyo, alla sua 70ª finale ATP. Vince il suo 37º titolo ATP nel giugno 2023 ad Halle assieme a John Peers.

Nel 2024 torna in finale in un torneo Masters 1000 dopo cinque anni, raggiungendo l'ultimo atto a Monte Carlo con Alexander Zverev, e successivamente vince a Stoccarda con il connazionale Rafael Matos, con cui arriva anche in finale a Washington. Anche nel 2025 gioca con Matos e vincono l'ATP 500 del Rio Open e il 250 del Winston-Salem Open, mentre perdono in finale all'Argentina Open.

Ha ottenuto buoni risultati anche nel doppio misto, insieme a Vania King raggiunge la finale all'Open di Francia 2009 diventando così il settimo tennista brasiliano a disputare la finale in un torneo del Grande Slam; vengono sconfitti da Liezel Huber / Bob Bryan per 10-7 nel set decisivo dopo aver vinto il primo. Con Flavia Pennetta raggiunge la semifinale agli Australian Open 2010 e vengono sconfitti 6-0, 4-6, 10-8 da Ekaterina Makarova e Jaroslav Levinský.