Nel 2012 inizia la sua carriera da professionista tra le file dell'Emmen, segna otto gol nella sua prima stagione, mentre nella seconsa stagione arriva a metterne a segno dodici. Viene acquistato nel 2014 dall'Heracles Almelo, segna il suo primo gol con la squadra nel campionato, il 13 settembre 2014 nella sconfitta per 2-1 contro l'Ajax, segna nella sua prima vittoria nella Coppa Olanda battendo per 2-1 il Vitesse; durante il campionato segna una rete nella vittoria per 6-1 contro il NAC Breda, è autore di un gol vincendo per 4-2 contro l'Utrecht, segna un'altra rete sconfiggendo per 3-1 l'ADO Den Haag, sigla un gol vincendo per 3-2 contro il Dordrecht, inoltre la sua rete decide la vittoria su 1-0 contro l'Heerenveen.

Nel luglio del 2016 passa all'AZ.^[10] Il 24 novembre 2016 segna il gol del 1-0 in Europa League sconfiggendo il Dundalk. Nella sua prima stagione segna un gol vincendo contro il PEC Zwolle per 2-0, riesce a mettere a segno un gol sia contro il Twente che contro il Heracles Almelo vincendo entrambi i match per 2-1, inoltre è autore di una doppietta pareggianfo per 2-2 sia contro il Go Ahead Eagles che contro l'Ajax. Il 17 maggio 2017 segna due gol battendo per 4-1 il Groningen.

Nella stagione 2017-2018 del campionato olandese Weghorst con un rigore segna un gol battendo per 2-0 l'ADO Den Haag, un altro gol lo mette a segno sconfiggendo per 3-2 il Willem II, sigla una rete pure nella vittoria per 5-0 contro l'Heracles Almelo, riesce a segnare una doppietta in cinque partita: nelle vittoria contro Vitesse (2-1), Sparta Rotterdam (2-0), Twente (4-0) e PEC Zwolle (6-0) oltre che nella sconfitta contro il PSV Eindhoven (3-2).

È stato il capocannoniere della KNVB beker, segnando una doppietta sconfiggendo il MVV Maastricht (3-2), l'Almere City (4-0), il Fortuna Sittard (4-2) e il PEC Zwolle (4-1) infine il nono e l'ultimo gol lo segna battendo il Twente (4-0).

Si trasferisce dall'AZ Alkmaar al Wolfsburg per circa 10 milioni di euro.^[11] Nella squadra tedesca sceglie la maglia numero 9 e si conferma goleador con una media realizzativa inferiore solo a quelle di Robert Lewandowski e Timo Werner. Nella sua prima stagione in Bundesliga segna un gol nella vittoria per 3-1 contro il Bayer Leverkusen, segna la rete del 2-0 battendo lo Stoccarda, realizza un rigore sconfiggendo per 3-0 il Magonza, per merito del suo gol la squadra batte per 1-0 l'Hertha Berlino, segna una doppietta vincendo per 4-1 contro l'Hoffenheim inoltre è autore di una tripletta prima sconfiggendo per 5-2 il Fortuna Düsseldorf e poi battendo per 8-1 l'Augusta.

Nella stagione 2019-2020 segna un gol battendo per 1-0 sia l'Union Berlin che il Werder Brema, segna un rigore sconfiggendo per 3-0 l'Hertha Berlino, sigla un gol vincendo per 2-1 contro il Colonia, segna un'altra rete vincendo ai danni dell'Eintracht Francoforte per 2-0, è autore di una doppietta vincendo per 4-1 contro lo Schalke 04 e pareggiando per 2-2 contro il Friburgo, per merito di Weghorst che segna una tripletta la squadra batte per 3-2 l'Hoffenheim. Durante l'Europa League segna la rete del 1-0 battendo il PFK Oleksandrija.

Detiene un record personale nel campionato tedesco nella stagione 2020-2021 segnando venti reti: mette a segno un gol sconfiggendo per 3-1 lo Stoccarda e un altro nella vittoria per 3-0 contro il Friburgo, segna una rete sia contro l'Arminia Bielefeld che contro l'Hoffenheim vincendo entrambe le partite per 2-1, riesce a segnare un gol anche contro l'Augusta, lo Schalke 04 e il Magonza vincendo per 3-0 tutte e tre le partite, inoltre segna una doppietta battendo per 2-1 l'Eintracht Francoforte e per 5-3 Werder Brema.

Nel gennaio del 2022 viene acquistato dagli inglesi del Burnley per circa 13 milioni di euro.^[12] Nella Premier League segna un gol battendo per 3-0 il Brighton & Hove oltre a siglare una rete pareggiando per 1-1 contro il West Ham, con un assist di Weghorst la squadra batte per 1-0 il Wolverhampton per merito del gol di Matěj Vydra, tuttavia a fine anno la sua squadra retrocede in Championship.

Il 5 luglio 2022 viene ceduto in prestito al Beşiktaş.^[13] Segna un gol sconfiggendo per 4-1 il Karagümrük, mette a segno una rete battendo per 3-1 il Sivasspor, inoltre sigla un gol contro il Kasımpaşa imponendosi per 2-1, segna una doppietta vincendo per 5-2 contro l'Ümraniyespor, inoltre per merito del suo assist Rachid Ghezzal segna il gol del 1-0 battendo il Kayserispor. Nella Coppa di Turchia segna la rete del 4-2 sconfiggendo il Şanlıurfaspor.

Il 13 gennaio 2023, passa al Manchester Utd,^[14][15][16] che versa 2,7 milioni di sterline (circa 3 milioni di euro) al Beşiktaş come compensazione per l’interruzione del prestito.^[17] Debutta per i Red Devils cinque giorni dopo, giocando da titolare la partita di Premier League pareggiata 1-1 contro il Crystal Palace.^[18] Conquista la Coppa di Lega inglese, tra l'altro il 25 gennaio, realizza la sua prima rete ai danni del Nottingham Forest, in occasione della semifinale vinta con il risultato di 3-0,^[19][20] il 26 febbraio seguente vince la Coppa di Lega, il suo primo trofeo in carriera, contribuendo con un assist per Marcus Rashford al 2-0 finale sul Newcastle Utd.^[21] Il 9 marzo va a segno nel successo per 4-1 contro il Betis in Europa League.^[22]

Il 9 agosto 2023 viene ceduto questa volta all'Hoffenheim.^[23][24] Segna un gol battendo lo Stoccarda per 3-2, è autore di una rete vincendo per 3-1 contro l'Augusta, inoltre apre le marcature vincendo per 4-3 contro il Borussia Mönchengladbach. in tutto colleziona 30 presenze e 7 gol nella sua seconda esperienza tedesca.

Dopo aver iniziato la stagione con il Burnley in Championship, il 29 agosto 2024 firma un contratto biennale con l'Ajax, ritornando così a giocare in patria dopo sei anni.^[25][26]