Balotelli werd in 2001 opgenomen in de jeugd van AC Lumezzane. Toen hij vijftien was, werd hij hier voor het eerste team geselecteerd. Daarvoor debuteerde hij in de Serie C1 in een competitiewedstrijd tegen Calcio Padova.

In juni 2006 werkte Balotelli een stage af bij de Cadete B van FC Barcelona. Met het team van trainer Fran Sánchez, waarin ook Thiago Alcántara en Marc Bartra speelden, deed hij mee aan een toernooi, waarop Balotelli in drie wedstrijden acht doelpunten maakte. Hij was destijds een rustige en timide jongen die vriendelijk omging met zijn trainers en medespelers. FC Barcelona wilde Balotelli graag opnemen in de cantera, maar zijn management wilde meer geld dan de club bereid was te betalen.^[1] Internazionale contracteerde Balotelli in 2006 op huurbasis met optie tot koop.

Balotelli verhuisde op zijn vijftiende naar de jeugdopleiding van Internazionale. Hij tekende er op 31 augustus 2006 een driejarig contract. Balotelli speelde eerst een tijdje in de jeugd van Inter. Hij maakte op 16 december 2007 op zeventienjarige leeftijd zijn officiële debuut in het eerste team een wedstrijd tegen Cagliari, die met 2-0 werd gewonnen. Drie dagen later kreeg hij zijn eerste basisplaats in het eerste in een bekerwedstrijd tegen Reggina, waarin hij twee doelpunten maakte. Later scoorde Balotelli twee keer tegen Juventus. Uiteindelijk maakte hij in het seizoen 2007/2008 drie doelpunten in elf wedstrijden.

In de seizoenen 2008/2009 en 2009/2010 werd Balotelli tijdens uitwedstrijden het mikpunt van racistische uitlatingen op de tribunes. Tevens leefde Balotelli enige tijd in onenigheid met de hoofdtrainer van Inter, José Mourinho, die hem wegens een gebrek aan discipline een aantal wedstrijden buiten de selectie hield. In 2009/10 won hij met Inter het landskampioenschap, de nationale beker en de UEFA Champions League.

Na wangedrag en diverse problemen, tekende Balotelli in augustus 2010 een vijfjarig contract bij Manchester City, dat hem voor dertig miljoen euro van Internazionale overnam.^[2] Hij kreeg er rugnummer 45.

Balotelli wist zich ook bij Manchester City niet te gedragen en had het hierdoor regelmatig aan de stok met trainer Roberto Mancini. Die maakte op 8 april 2012 kenbaar Balotelli te willen verkopen, omdat deze zich in vele wedstrijden had misdragen en meerdere rode kaarten had gekregen.^[3]

In de winterstop van seizoen 2012/2013 tekende Balotelli een contract tot medio 2017 bij AC Milan, dat naar verluidt 20 miljoen euro voor hem betaalde. Hier kreeg hij opnieuw rugnummer 45.^[4] In zijn eerste wedstrijd (tegen Udinese, 2-1) scoorde hij twee goals, waarvan één strafschop in de 94e minuut. Hiermee werd hij matchwinner.

Na anderhalf jaar in Milaan ging Balotelli terug naar Engeland, waar hij ging spelen voor Liverpool FC. Dit verblijf werd geen succes; in anderhalf seizoen kwam de speler slechts tot één doelpunt. In het seizoen 2015/2016 werd Balotelli uitgeleend aan zijn oude club AC Milan.

Op de deadline dag van de zomertransferperiode van 2016 werd Balotelli transfervrij overgenomen door OGC Nice. Bij zijn debuut scoorde Balotelli twee keer voor de Franse club.

Tijdens de wintermercato van 2019 transfereerde Super Mario naar de Zuid-Franse topploeg Olympique Marseille. Bij zijn debuut mocht hij invallen in minuut 74' en in de toegevoegde tijd maakte hij al zijn eerste doelpunt (met de kop) voor les Phocéens op aangeven van Kevin Strootman, die in de zomermercato van dat seizoen was overgekomen van AS Roma.

In zijn zesde wedstrijd voor l'OM scoorde Balotelli het openingsdoelpunt tegen AS Saint-Étienne met een halve omhaal. Na zijn doelpunt maakte hij een selfievideo die hij daarna op Instagram postte.

In augustus 2019 tekende Balotelli een meerjarig contract bij promovendus Brescia Calcio. In juni 2020 werd Balotelli bij de club ontslagen, nadat hij herhaaldelijk niet op de trainingen verscheen.

In december 2020 tekende Balotelli een contract voor 7 maanden met een optie voor een extra seizoen bij AC Monza, op dat moment uitkomend in de Serie B. Bij deze club trof hij oud AC Milan coryfeeën Cristian Brocchi, Silvio Berlusconi en Adriano Galliani.

In juli 2021 tekende Balotelli een driejarig contract bij het naar de Süper Lig gepromoveerde Adana Demirspor.^[5]

In augustus 2022 tekende Balotelli een tweejarig contract bij FC Sion. Een jaar later werd zijn contract echter ontbonden.^[6]

In september 2023 keerde Balotelli terug bij Adana Demirspor.^[7]

In oktober 2024 keerde Balotelli terug in Italië. Hij tekende een contract tot de rest van het seizoen bij Genoa, dat hem transfervrij kon overnemen.^[8]

In januari 2026 werd bekend dat Balotelli een contract tot 2028 zou tekenen bij Al-Ittifaq, op dat moment de hekkensluiter van de UAE First Division League. Op het tweede niveau in de Verenigde Arabische Emiraten wordt hij ploeggenoot van Surinaams international Djavan Anderson.