Sean Penn apareceu como figurante em um episódio de 1974 da série de televisão Little House on the Prairie, quando seu pai, Leo Penn, dirigiu alguns episódios.^[11] Lançou a carreira cinematográfica em Taps (1981), no qual interpretou um cadete de um colégio militar. Nesse mesmo ano, estreou na Broadway na peça Heartland, de Kevin Heelan, no Century Theatre.^[12]

No ano seguinte, participou da bem-sucedida comédia Fast Times at Ridgemont High (1982), no papel do surfista e usuário de maconha Jeff Spicoli; a interpretação ajudou a popularizar o uso da palavra “dude” na cultura popular. Em seguida, atuou como Mick O'Brien no drama Bad Boys (1983), papel que rendeu críticas favoráveis e consolidou sua reputação como ator dramático. Ainda em 1983, voltou à Broadway em Slab Boys, de John Byrne, atuando ao lado de Kevin Bacon, Val Kilmer, Jackie Earle Haley e Madeleine Potter.^[13]

Em 1985, interpretou Andrew Daulton Lee em The Falcon and the Snowman, filme baseado em um caso real; Lee foi condenado por espionagem para a União Soviética e originalmente sentenciado à prisão perpétua, sendo posteriormente libertado condicionalmente. Penn chegou a contratar Lee como assistente pessoal depois da produção. No drama At Close Range (1986), teve outra atuação de destaque e recebeu elogios da crítica. No início da década de 1990, insatisfeito com a indústria cinematográfica, pausou temporariamente a atuação para concentrar-se em sua estreia como diretor.^[14]

Em 1990, Penn interpretou o detetive Terry Noonan no neo-noir State of Grace, ao lado de Ed Harris e Gary Oldman.^[15] No ano seguinte, Penn fez sua estreia como diretor com The Indian Runner (1991), um drama policial baseado na canção "Highway Patrolman" de Bruce Springsteen, do álbum Nebraska de 1982. Janet Maslin do The New York Times escreveu: "Flertando constantemente com os perigos da pura autoindulgência, o Sr. Penn ainda consegue evitar que a qualidade improvisada deste doloroso drama familiar se torne avassaladora. Apesar de seus excessos difusos, o filme raramente perde de vista a essência crua de sua história."^[16] Ele também dirigiu videoclipes, como "Dance with the One That Brought You" (1993) de Shania Twain e "North Dakota" (1993) de Lyle Lovett. Após um breve hiato na atuação, ele retornou para estrelar o drama policial de Brian De Palma, Carlito's Way (1993), atuando ao lado de Al Pacino.^[17] O crítico de cinema Leonard Klady da Variety escreveu sobre sua atuação: "Penn lembra aos espectadores do que eles sentiram falta em sua atuação como o ambicioso e amoral advogado de Carlito. Sem recorrer à caricatura, ele captura sem esforço o que há de mais hediondo na profissão."^[18] Penn foi indicado ao Globo de Ouro de melhor ator coadjuvante em cinema.^[19]

Ele também dirigiu o thriller independente The Crossing Guard (1995), estrelado por Jack Nicholson.^[20] Janet Maslin do The New York Times escreveu: "Penn é um cineasta contundente, seja martelando seu público com o óbvio ou consolidando o que é sincero e verdadeiro. Seu segundo longa... tem a mesma força bruta que tornou seu Indian Runner uma esquisitice tão cativante, carregando a marca distintiva do estilo cru e inquisitivo do Sr. Penn".^[21] No mesmo ano, ele atuou ao lado de Susan Sarandon no drama policial dirigido por Tim Robbins, interpretando um assassino racista no corredor da morte em Dead Man Walking (1995).^[22] O crítico Roger Ebert escreveu: "Penn prova mais uma vez que é o ator mais poderoso de sua geração".^[23] Por sua atuação, recebeu uma indicação ao Oscar de melhor ator.^[24] No ano seguinte, atuou no drama romântico dirigido por Nick Cassavetes, Ela É Inesquecível (1997), ao lado de sua então esposa Robin Wright Penn. Lisa Schwarzbaum da Entertainment Weekly comparou o filme às obras de John Cassavetes e escreveu que a atuação de Penn "é tão cheia de coração e talento".^[25] Penn venceu o Prêmio de Interpretação Masculina do Festival de Cannes.^[26] No mesmo ano, atuou no drama criminal neo-noir dirigido por Oliver Stone, U Turn, e no thriller de mistério de David Fincher, The Game.^[27][28]

Em 1997, ele estrelou o drama independente Hurlyburly, baseado na peça homônima de 1984 de David Rabe. Peter Bradshaw do The Guardian escreveu: "Sean Penn acaba dominando o filme, suando ansiedade e raiva por cada poro. Seu carisma e presença em tela são inegáveis".^[29] Por sua atuação, venceu a Coppa Volpi de Melhor Ator no Festival Internacional de Cinema de Veneza.^[30] No mesmo ano, teve um papel principal no épico de Terrence Malick sobre a batalha de Guadalcanal na Segunda Guerra Mundial em The Thin Red Line (1998), baseado no romance homônimo de 1962 de James Jones.^[31] No ano seguinte, interpretou um egocêntrico guitarrista de jazz no filme de Woody Allen, Sweet and Lowdown (1999).^[32] Roger Ebert descreveu as atuações de Penn como "aulas magistrais na arte do desenvolvimento de personagens".^[33] Por sua atuação, foi indicado ao seu segundo Oscar de melhor ator.^[34]

Em 2000, Penn atuou no drama de Julian Schnabel, Before Night Falls, ao lado de Javier Bardem, e no thriller de Kathryn Bigelow, The Weight of Water, com Elizabeth Hurley.^[35][36] No ano seguinte, ele participou como ator convidado da sitcom Friends da NBC, interpretando Eric, um homem que estava noivo de Ursula, a irmã de Phoebe Buffay, ambas interpretadas por Lisa Kudrow. Ele apareceu em dois episódios da oitava temporada.^[37] No mesmo ano, interpretou um pai com deficiência mental no drama familiar I Am Sam (2001). Sua atuação lhe rendeu sua terceira indicação ao Oscar de melhor ator.^[38]

Em 2003, ele estrelou o drama policial de Clint Eastwood ambientado em Boston, Mystic River, interpretando um pai enlutado em busca de sua filha.^[39] Penn atuou ao lado de Tim Robbins, Laura Linney, Marcia Gay Harden e Kevin Bacon. O crítico de cinema Todd McCarthy da Variety escreveu: "O elenco é impecável. Penn está em ótima forma como o ex-bandido cujos instintos básicos o dominam."^[40] Penn recebeu aclamação generalizada por sua atuação, ganhando inúmeros prêmios, incluindo o Oscar, o Critics' Choice Movie Award e o Globo de Ouro de Melhor Ator, além de indicações ao BAFTA e ao Screen Actors Guild Award.^[41][42] No mesmo ano, atuou no thriller psicológico de Alejandro González Iñárritu, 21 Grams, ao lado de Naomi Watts e Benicio del Toro. Por sua atuação, foi indicado ao BAFTA de melhor ator em cinema no BAFTA 2004.^[43]

Em 2004, Penn interpretou Samuel Bicke, um personagem baseado em Samuel Byck, que em 1974 tentou e falhou em assassinar o presidente Richard Nixon, em The Assassination of Richard Nixon (2004). No mesmo ano, foi convidado a se juntar à Academia de Artes e Ciências Cinematográficas.^[44] Em seguida, Penn interpretou o governador Willie Stark (baseado em Huey Long) em uma adaptação do clássico romance americano de 1946 de Robert Penn Warren, All the King's Men (2006). O filme foi um fracasso crítico e comercial, nomeado por um artigo de 2010 da Forbes como o maior fracasso dos últimos cinco anos.^[45] Durante este período, ele dirigiu o filme de mistério The Pledge (2001) e o videoclipe de Peter Gabriel para "The Barry Williams Show" (2002). Penn ganhou aclamação por dirigir o drama biográfico de sobrevivência Into the Wild (2007). Owen Gleiberman da Entertainment Weekly elogiou: "Penn escreveu e dirigiu com magnífica precisão e graça imaginativa".^[46] Por sua direção, foi indicado ao Directors Guild of America Award for Outstanding Directing – Feature Film.^[47]

Em novembro de 2008, Penn recebeu críticas positivas por sua interpretação do político, ativista e ícone dos direitos LGBT da vida real, Harvey Milk, no drama biográfico dirigido por Gus Van Sant, Milk (2008). Kirk Honeycutt, do The Hollywood Reporter, escreveu: "Penn é um daqueles atores que têm controle total sobre todo o seu instrumento. Ele usa a voz, os movimentos corporais, as inflexões das falas e algo indefinível dentro de sua própria psique para transmigrar para o corpo e a mente de outra pessoa".^[48] Por sua atuação, foi indicado a Melhor Ator pelo British Academy Film Awards, pelo Golden Globe Awards e pelo Independent Spirit Awards.^[49][50] Penn venceu seu segundo Oscar de melhor ator e o Prémio Screen Actors Guild de melhor ator em cinema.^[51][52]

Em Fair Game (2010), Penn estrelou como Joseph C. Wilson, cuja esposa, Valerie Plame (Naomi Watts), foi desmascarada como agente da CIA pelo assessor de Bush, Scooter Libby, em retaliação a um artigo que Wilson escreveu desmentindo a alegação de Bush de que o Iraque estava construindo uma bomba nuclear como justificativa para invadir o país. O filme é baseado nas memórias de Plame de 2007, Fair Game: My Life as a Spy, My Betrayal by the White House.^[53] Penn se reuniu com Terrence Malick no drama The Tree of Life (2011), que venceu a Palma de Ouro no Festival de Cannes de 2011.^[54] No mesmo ano, ele estrelou a comédia dramática dirigida por Paolo Sorrentino, This Must Be the Place (2011), ao lado de Frances McDormand. No filme, Penn interpreta Cheyenne, um ex-roqueiro. O filme recebeu críticas positivas^[55] com Todd McCarthy, do The Hollywood Reporter, escrevendo que "Penn domina o filme, claro, embora seja uma atuação que oscila entre o genuíno e o que parece um truque".^[56]

Em 2015, Penn estrelou The Gunman, um thriller de ação franco-americano baseado no romance The Prone Gunman, de Jean-Patrick Manchette. Jasmine Trinca, Idris Elba, Ray Winstone, Mark Rylance e o também vencedor do Oscar Javier Bardem aparecem em papéis coadjuvantes. Em The Gunman, Penn interpretou Jim Terrier, um atirador de elite em uma equipe mercenária de assassinato que mata o ministro de minas da Congo. Durante este período, Penn dirigiu o drama The Last Face (2016), estrelado por Charlize Theron e Javier Bardem, e o drama policial Flag Day (2021), com Dylan Penn e Josh Brolin.^[57] Em março de 2018, a Atria Books publicou o romance de Penn, Bob Honey Who Just Do Stuff.^[58] Após o lançamento do livro, Penn fez uma turnê de divulgação altamente divulgada.^[59][60][61] Ele afirmou que não tinha mais "um interesse genérico em fazer filmes" e que ser escritor "dominará minhas energias criativas no futuro previsível".^[62]

Em 2018, Penn estrelou seu primeiro papel principal em uma série de televisão, interpretando Tom Hagerty, um astronauta escolhido para ser uma das primeiras pessoas a visitar Marte na série de drama científico da Hulu, The First, criada por Beau Willimon.^[63] Daniel Fienberg, do The Hollywood Reporter, escreveu sobre sua atuação: "Dá para ver rapidamente por que Penn se sentiu atraído por este papel como sua estreia em séries. Sua transformação física e confrontos de alta intensidade... são chamativos, mas o papel, que se desenvolve lentamente, também lhe permite momentos mais calmos, e até leves", acrescentando: "É engraçado como sempre me surpreendo com a disposição de Penn para ser um bobo. O cara que estrelou Fast Times at Ridgemont High ainda está lá dentro, em algum lugar."^[64] A série recebeu críticas positivas^[65], mas em 18 de janeiro de 2019, o Hulu cancelou a série após uma temporada.^[66] Em 2020, Penn interpretou a si mesmo em uma participação especial no episódio "The Spite Store" da 10ª temporada de Curb Your Enthusiasm.^[67]

Em 2021, Penn interpretou Jack Holden, um ator baseado em William Holden, na comédia dramática de formação dirigida por Paul Thomas Anderson, Licorice Pizza.^[68] Penn retornou à televisão estrelado na minissérie de suspense político da Starz, Gaslit (2022), interpretando John N. Mitchell ao lado de Julia Roberts como Martha Mitchell. O papel exigiu o uso de próteses de transformação.^[69] Ben Travers, do IndieWire, escreveu sobre sua atuação: "Penn consegue dar vida ao seu personagem construído com maquiagem", acrescentando que "até sua maneira de falar, cuspindo palavrões enquanto aperta seu cachimbo de madeira, combina com a fervura do homem que John Mitchell se torna".^[70] Por sua atuação, foi indicado ao Hollywood Critics Association Award de Melhor Ator em Série Limitada ou Antologia.^[71]

Em 2023, Penn dirigiu seu primeiro documentário, Superpower, que traça um perfil do presidente da Ucrânia Volodymyr Zelensky e estreou no Festival Internacional de Cinema de Berlim.^[72][73] O filme acompanha Penn enquanto ele viaja para a Ucrânia para se encontrar com Zelensky, com os soldados e observar em primeira mão como a Guerra Russo-Ucraniana está sendo travada.^[74] Penn estrelou como um motorista de táxi na estreia de Christy Hall na direção, Daddio (2023), atuando ao lado de Dakota Johnson. O crítico de cinema Todd McCarthy, do Deadline Hollywood, escreveu: "Sean Penn está no seu melhor aqui em uma atuação tremendamente cativante como um homem trabalhador e espirituoso, com um suprimento infinito de opiniões e maneiras de tirar o melhor de seus passageiros".^[75]

Em 2025, ele apareceu no talk show noturno da Netflix, Everybody's Live with John Mulaney, ao lado de Adam Sandler. Penn e Sandler dão conselhos a Mulaney para a briga física que ele teria mais tarde com três adolescentes no programa.^[76] No mesmo ano, ele se reuniu com Paul Thomas Anderson, estrelando seu filme One Battle After Another como o principal antagonista, e ganhou um Prêmio da Academia Britânica de Cinema e recebeu indicações ao Globo de Ouro, ao Critics' Choice, ao Actor Awards e ao Oscar por sua atuação.^[77] Penn também apareceu no filme de antologia ucraniano War Through the Eyes of Animals, interpretando um produtor de som no início da invasão da Ucrânia pela Rússia em 2022 no ato "The Eagle"; ele se ofereceu para participar do filme por apenas US$ 1, já que o Screen Actors Guild proíbe seus membros de trabalhar de graça.^[78]