Il metadone (noto con diversi nomi, tra cui: Polamidon, Eptadone, Dolophine, ecc.) è un oppioide sintetico, usato in medicina come analgesico nelle cure palliative e utilizzato per ridurre l'assuefazione nella terapia sostitutiva della dipendenza da stupefacenti.

È stato sintetizzato in Germania nel 1937; pur chimicamente differente dalla morfina o dall'eroina, agisce come queste primariamente sul μ-recettore degli oppiodi (agonista puro) con effetti clinici simili.

Il metadone è utilizzato utilmente nel controllo del dolore cronico per la sua lunga durata d'azione ed il basso costo. Inoltre, da molti anni, viene usato nel trattamento della dipendenza da oppiacei, pur essendo noto il suo potenziale rischio di dipendenza e tolleranza farmacologica. La sindrome di astinenza da metadone, pur qualitativamente simile a quella della morfina, ha un esordio più lento ma più prolungato e con una sintomatologia simile.

Nel 2005 l'Organizzazione mondiale della sanità (WHO) lo ha incluso nella lista dei farmaci essenziali;^[1] ciò, anche, per la ben documentata efficacia nella terapia delle tossicodipendenze.^[2]

Nel 1932 fu scoperta la petidina (chiamata Pethidine, Dolantin, Demerol, Dolosal. etc.),^[3] da parte di O. Eisleb e O. Schaumann,^[4] dopo decenni di ricerca su composti di origine vegetale petidino-simili, grazie anche ad una dose di fortuna e sagacia farmacologica. La novità della scoperta sta nel fatto che la petidina fu la prima molecola analgesica chimicamente non correlata alla struttura della morfina.^[5]

Successivamente Max Bockmühl e Gustav Ehrhart^[6][7] lavorarono su composti con una struttura simile alla petidina (Dolantin) nella speranza di trovare una sostanza che fosse solubile in acqua ed utilizzabile come ipnotico e che fosse anche in grado di rallentare il transito gastrointestinale per facilitare la chirurgia.^[8][9] I due dipendenti della IG Farbenindustrie a Höchst-Am-Main, in Germania, sviluppano così il metadone, che fu poi brevettato l'11 settembre 1941.^[10]

La sostanza fu usata e preferita alla petidina, come sostituto della morfina, solo durante la II guerra mondiale quando era divenuto difficile trovare la petidina in Germania. Per la mancanza di correlazione chimica con la morfina e per gli effetti collaterali diversi, non venne riconosciuta come un analgesico; si dovettero aspettare le ricerche successive alla II guerra mondiale per comprendere il potenziale terapeutico di questa sostanza.^[11][12]

Il nome è erroneamente ritenuto tragga origine da "adolfina" in onore di Adolf Hitler, ma ciò è solo una leggenda metropolitana. Il nome Dolophine, infatti, deriva dalla unione delle parole francesi Dolor e fin, esso è sempre stato un marchio registrato di Eli Lilly;^[13] è ancor oggi usato con lo stesso nome.

Dopo la guerra il brevetto del farmaco fu espropriato come risarcimento per i danni di guerra e i documenti vennero esportati negli Stati Uniti. Nel 1947 la società farmaceutica statunitense Eli Lilly con il nome di Dolophine lo introdusse nel mercato USA e successivamente in altri paesi nel mondo. In Germania il farmaco fu reintrodotto nel 1949 con il nome di Polamidon, dalla Hoechst AG, erede della IG Farben, oggi confluita in Sanofi Aventis.^[11]

Dal 1960 il metadone negli USA è usato come sostanza utile nella terapia della tossicodipendenza da oppiacei e nella risoluzione degli stati di assuefazione agli oppiacei in generale, partendo dal presupposto scientifico che la dipendenza agli oppioidi va trattata alla stregua di una malattia metabolica, acquisita, del sistema oppioide cerebrale connesso al cosiddetto circuito della gratificazione-motivazione; e che tende alla remissione in condizioni di trattamento con dosi gradualmente crescenti di un oppiaceo a lenta e duratura azione, fino ad una dose di mantenimento con cui il soggetto è mantenuto in una condizione di refrattarietà all'effetto dell'eroina (o altri oppiacei)^[14]. Tale metodo, detta del "blocco narcotico", elaborata da Dole e Nyswander, è consentito dal fatto che il soggetto si assuefa ad una parte degli effetti, compresi quelli narcotici. E inoltre verosimile un diretto effetto sul desiderio, presente anche senza livelli di assuefazione da "blocco narcotico", che contribuisce all'effetto di soppressione del desiderio patologico tramite l'attivazione tonica del recettore oppioidergico mu^[15] I soggetti sono quindi indotti ad un livello di assuefazione (tolleranza) tale da non poter sentire gli effetti di alte dosi di eroina, senza avere effetti narcotici dal metadone, ma avendone invece ancora altri, tra cui quello terapeutico diretto contro il desiderio di eroina. Erroneamente indicati come "sostitutivi", gli oppiacei in questa funzione terapeutica sono utili proprio in quanto diversi nel rapporto col sistema nervoso centrale: attraverso l'azione sulle stesse strutture, ma con modalità diversa (farmacocinetica tonica) è possibile quindi tenere il soggetto trattato in una condizione di ridotto desiderio e/o di blocco narcotico, con effetto di portare ad estinzione il desiderio di droga e prevenire le ricadute. I programmi metadonici, partiti dagli USA, successivamente sono stati variamente ripresi nel mondo, e secondo lo stesso principio sono stati sviluppati altri presidi medici oppiacei, come la stessa morfina ed eroina a lento rilascio, e la buprenorfina sublinguale.

In Italia sin dall'agosto del 1980 viene utilizzato come sostituto dell'eroina contro i sintomi somatici dovuti all'astinenza che possono essere presenti durante il trattamento per la tossicodipendenza o l'assuefazione ad altri oppioidi.^[16] Significativamente, inoltre, da alcuni decenni anche in Italia la sostanza farmacologica trova un utile impiego nella terapie del dolore oncologico o cronico incoercibile,^[17][18] in alternativa alla morfina, ossicodone,^[19] idromorfone e fentanyl.^[20][21]

Il metadone cloridrato è immediatamente assorbito nel tratto gastrointestinale o dopo un'iniezione sottocutanea o intramuscolare. È ampiamente distribuito nei tessuti, si diffonde attraverso la placenta, ed è distribuito nel latte materno.^[34][35] La percentuale di legame con le proteine plasmatiche è elevata. Viene metabolizzato a livello epatico, principalmente con una N-demetilazione e ciclizzazione, e i metaboliti sono escreti nella bile e nelle urine. Il metabolismo è principalmente catalizzato dal CYP3A4, benché altri isoenzimi del citocromo P450 anche possono avere un ruolo. Ha una lunga emivita ed è soggetto ad accumulo.

La farmacocinetica del metadone è particolare per il fatto di avere una lunga emivita di eliminazione, con conseguente accumulo a seguito di dosi ripetute, con ampie variazioni interindividuali, che possono essere nell'ordine di grandezza di un fattore di 100 (da 4 a 130 ore).^[36][37] Ciò per la diversa variabilità genetica tra gli individui riguardo alla produzione degli isoenzimi CYP3A4, CYP2B6 e CYP2D6; inoltre molte sostanze interferiscono con questi, alterando la emivita del farmaco.^[38]

Il metadone oltre alle notevoli variazioni interindividuali ha differenze nella farmacocinetica anche a seguito di dosi singole piuttosto che multiple. L'emivita di eliminazione, infatti, varia notevolmente da 15 a 60 ore, e può essere molto più lunga della 18 ore dichiarate a seguito di una singola dose. Una fine regolazione del dosaggio per ogni singolo paziente è necessaria con le somministrazioni ripetute.

La maggior parte degli studi di farmacocinetica sono stati fatti su soggetti tossicodipendenti. L'enantiomero levogiro (L-metadone) mostra una affinità dieci volte maggiore per il recettore μ,^[39] con una potenza analgesica stimata da 8 a 50 volte maggiore rispetto a D-metadone.^[31]

Tuttavia, entrambi gli enantiomeri si legano a i recettori NMDA. Allo stesso modo l'effetto terapeutico desiderato del farmaco: l'analgesia e la soppressione di sindrome di astinenza, si trovano quasi interamente con il R-isomero.^[40]

Il metadone approssimativamente ha una potenza equianalgesica pari a 3-4 volte quella della morfina, ma provoca meno euforia ed ha una più duratura azione farmacologica; è molto meglio assorbito rispetto alla morfina e come essa determina stipsi e incrementa la pressione biliare. Inoltre, induce come la morfina dipendenza fisica.^[47]

L'impiego principale in algologia del metadone è nei pazienti con dolore oncologico e/o non rispondenti alle morfina o altri oppiacei forti. Inoltre, quando vi sono effetti avversi agli altri oppioidi viene comunemente usato in rotazione con gli oppioidi.^[48] Esso possiede diversi vantaggi sia farmacodinamici che farmacocinetici in confronto agli altri oppioidi, quali: un'alta biodisponibilità sia orale che rettale, un'attività analgesica multimodale con un'analgesia di lunga durata, una mancanza di metaboliti attivi, un'escrezione prevalentemente fecale, un basso costo e solamente un debole effetto immunosoppressivo. Al contrario gli svantaggi sono l'alto legame con le proteine plasmatiche e la lunga e variabile emivita plasmatica, un ampio metabolismo con il citocromo P450 e le conseguenti numerose interazioni farmacologiche, la difficoltà nel trovare la dose equianalgesica con gli altri oppioidi ed infine quando somministrato per via sottocutanea la comparsa di reazioni locali.^[49] La possibile comparsa di un prolungamento dell'intervallo QT, effetto collaterale che può condurre ad aritmie potenzialmente fatali, è da imputarsi solo all'enantiomero destrogiro del metadone, mentre non si presenta con l'uso del solo L-metadone.^[39]

Il metadone^[50] è un oppiaceo sintetico unico per le sue caratteristiche farmacologiche. Le differenze più importanti con gli altri oppioidi sono, in primo luogo la sua notevolissima biodisponibilità orale che arriva fino al 90%, inoltre, può essere rilevato nel plasma dopo 30 minuti la somministrazione orale, con livelli plasmatici di picco dopo 4-6 ore. Ciò al contrario dei farmaci oppioidi che hanno un assorbimento scadente e irregolare. In secondo luogo, è la sua variabile e prolungata durata d'azione che può oscillare tra le 12 a le 150 ore dopo una singola dose. Lo steady state può essere raggiunto dopo un giorno o dopo una settimana e ciò può essere spiegato dalle variazioni del citocromo P450 3A (CYP3A) e dall'attività di legame con α1-lipoproteina.^[51] Per questi motivi il metadone è inadatto come trattamento di prima linea nel dolore acuto. Inoltre la sua tossicità ritardata può perdurare anche dopo la sospensione dello stesso, a causa del suo accumulo nei compartimenti extra vascolari.

Però il suo particolare profilo farmacocinetico permette la somministrazione una volta al giorno in soggetti con astinenza da oppiacei.^[52]

Ancora è molto utile nei programmi di rotazione degli oppioidi in quanto sembra esserci solo una tolleranza parziale con gli altri agonisti oppioidi.^[53] Ciò permette il rescue (salvataggio) del soggetto che non risponde più ad un altro oppioide.^[54]

Agisce, oltre che sul recettore μ, anche sui recettori NMDA (recettori ionotropici del glutammato).^[55] Quest'azione è ben documentata e si è rivelata di grande utilità nel dolore neuropatico dove è possibile usare il metadone con successo.^[56][57] In realtà il farmaco è anche usato in questo tipo di dolore, ma viene soprattutto usato nel dolore cronico oncologico.^[58][59]

Si usa anche di recente nel dolore acuto malgrado la sua cinetica non favorevole, sfruttando in questo caso le formulazioni iniettabili, specie quando vi è una componente nel dolore di tipo neuropatico^[60] o vi è una tolleranza ad altri oppioidi come la morfina^[61] o fentanil.^[62] Ciò specie di fronte a casi difficili di dolore intrattabile; usando la via endovena o la pompa elastomerica (PCA).^[61][62][63] Questo è però un approccio rischioso per l'alto rischio di accumulo del farmaco nei compartimenti extracellulari.

Si è anche usato per via epidurale nel dolore acuto postoperatorio con buoni risultati, con infusioni continue o intermittenti ad intervalli di "solo 8 ore".^[64][65]

In sintesi, il metadone è un potente agonista oppiaceo con un profilo farmacocinetico che permette una somministrazione orale una volta o due volte al giorno. Ha anche attività antagonista sul recettore NMDA, utile per la sua attività analgesica, soprattutto negli stati di dolore neuropatico. A causa della limitata tolleranza crociata con gli altri oppiacei, può essere di molto utile nella gestione degli stati dolore nocicettivo di pazienti diventati tolleranti ad altri oppioidi di più frequente uso, come la morfina o il fentanil (rotazione degli oppioidi).^[59]

Gli effetti collaterali^[132] più gravi sono: depressione respiratoria e in minor misura da depressione circolatoria, arresto respiratorio, shock ed arresto cardiaco. Raramente casi di prolungamento dell´intervallo QT e casi di torsione di punta.

Gli effetti collaterali più frequenti sono: senso di vuoto alla testa, vertigine, sedazione, nausea, vomito, sudorazione e ipotensione ortostatica.

Altre reazioni avverse sono:

• Sul sistema nervoso centrale: euforia, disforia, debolezza, cefalea, insonnia, agitazione, disorientamento e disturbi visivi.
• Sull'apparato gastroenterico: bocca secca, anoressia, stipsi e spasmo delle vie biliari. Apparato cardiovascolare: rossore al viso, bradicardia, palpitazioni, svenimento e sincope.
• Sull'apparato genito-urinario: ritenzione urinaria o difficoltà alla minzione, effetto antidiuretico e ridotta libido e/o impotenza sessuale.
• Manifestazioni allergiche: prurito, orticaria, altre reazioni cutanee, edema e raramente orticaria vasculitica.

Il glicerolo presente nella composizione può determinare: mal di testa, disturbi di stomaco e diarrea. Il sodio benzoato può determinare: irritazione delle mucose. Inoltre, può aumentare il rischio di itterizia nel neonato.^[113]

Un edema polmonare di tipo ritardato può insorgere a seguito della somministrazione in vena del metadone, esso agisce attraverso meccanismi di tipo centrale che modificano la permeabilità capillare polmonare.^[133]

Sono diversi gli agenti tossici che indirettamente possono indurre un'attivazione metabolica con interessamento della cellule della teca e della granulosa ovarica tra questi l'eroina e il metadone che hanno un effetto attivante l'asse ipotalamo-ipofisi.^[134] Inoltre, il metadone è sospettato di indurre una tossicità nelle prime fasi dello sviluppo per trasmissione parentale attraverso la placenta.^[135]

La sindrome di astinenza neonatale si verifica tra i 30 e il 90% dei neonati esposti in utero all'eroina o al metadone. I sintomi dell'astinenza neonatale sono più frequenti se la dose di metadone quotidiana assunta dalla madre supera i 20mg. La maggior parte dei neonati avranno sintomi da sospensione brusca e diventano sintomatici 48 ore dopo il parto, ma si segnalano anche crisi di astinenza nei neonati che iniziano a distanza 7-14 giorni dopo il parto. In questi casi l'allattamento al seno è protettivo nei confronti della sindrome da astinenza del neonato.^[136]

Molti studi suggeriscono che donne, che fanno terapia di mantenimento con metadone, durante la gravidanza, avranno un aumento di peso del feto e una gestazione più lunga. Pur presentando i neonati un peso alla nascita e una circonferenza cranica inferiore. Mentre non si rileva alcun aumento dei difetti congeniti nella prole delle donne che consumano in gravidanza metadone.^[136] L'uso in gravidanza nelle donne che intendono sospendere l'assunzione di eroina, è possibile, purché ciò sia fatto sotto stretto controllo medico. Il farmaco può essere usato fino alla fine della gravidanza con dosaggi stabili. L'eventuale sospensione del trattamento va effettuato sotto stretto controllo di medici specialisti e non andrebbe mai fatto prima della XIV settimana di gestazione e non dopo la XXXII, per evitare il rischio di aborto e di parto pretermine, rispettivamente.^[113] Il farmaco non può essere usato durante il travaglio di parto.^[41]

Il medicinale contiene saccarosio: 1 ml di sciroppo contiene 0.4 g di zucchero. Questo va tenuto presente nei soggetti diabetici compensati. La massima dose giornaliera comporta l'assunzione di 48 g di zucchero; è quindi sconsigliato per i pazienti che soffrono di intolleranza ereditaria al fruttosio, di disturbi nell'assorbimento degli zuccheri: glucosio e galattosio, o di mancanza degli enzimi: sucrasi e isomaltasi, necessari alla digestione degli zuccheri.^[113]

Il metadone cloridrato è usato come parte del trattamento della dipendenza da oppiacei, anche se con l'uso prolungato di metadone si può determinare dipendenza. Nel trattamento dell'astinenza da oppioidi, o nella detossificazione da questi, il metadone è somministrato inizialmente in dosi sufficienti a sopprimere i sintomi di astinenza. Scopo di queste terapie è quello di garantire un'accettabile vita sociale e lavorativa dei tossicodipendenti evitando anche così fenomeni criminali legati alla ricerca della dose quotidiana di stupefacente.^[137]

Una miscela contenente 1mg/ml di metadone cloridrato viene comunemente utilizzata per le persone dipendenti da oppiacei. Una dose giornaliera da 10 a 20mg di metadone cloridrato per via orale può essere somministrata inizialmente e, se necessario, aumentata da 10 a 20mg al giorno fino a quando non si manifestano segni di crisi di astinenza o di intossicazione. Dopo la stabilizzazione, che spesso è raggiunta con una dose giornaliera di 40 a 60mg, la dose di metadone va gradualmente diminuita fino al raggiungimento della sospensione totale.^[138]

Dosi simili possono anche essere somministrate per iniezione sottocutanea o intramuscolare. Alcuni schemi di trattamento per la dipendenza da oppiacei possono anche prevedere una terapia di mantenimento con metadone molto prolungata nel tempo, regolata sulle esigenze personali dell'individuo con una dose giornaliera. Sono stati riportati casi di soggetti trattati con 120mg o più al giorno.^[138]

In Italia una serie di regolamenti di polizia sanitaria e norme giuridiche regolamentano la distribuzione ed assunzione della terapia sostitutiva nelle tossicodipendenze con il metadone; la somministrazione del metadone avviene in strutture chiamate SERT.^[139]

Linee guida

Le Linee guida pubblicate nel mondo che riguardano il metadone sono n. 10, secondo una ricerca effettuata su Pubmed ed aggiornata al 25 febbraio 2011; così suddivise per argomento:

Linee guida nel dolore oncologico

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Linee guida nel dolore non oncologico

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3. Moulin DE, Clark AJ, Gilron I, et al., Pharmacological management of chronic neuropathic pain - consensus statement and guidelines from the Canadian Pain Society, in Pain Res Manag, vol.12, n.1, 2007, pp.13-21, PMC2670721, PMID17372630. URL consultato il 5 gennaio 2012 (archiviato dall'url originale il 10 novembre 2012).
4. Moulin DE, Clark AJ, Gilron I, et al., Pharmacological management of chronic neuropathic pain - consensus statement and guidelines from the Canadian Pain Society, in Pain Res Manag, vol.12, n.1, 2007, pp.13-21, PMC2670721, PMID17372630. URL consultato il 5 gennaio 2012 (archiviato dall'url originale il 10 novembre 2012).

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Testi

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