Ai campionati europei di pugilato dilettanti 2006 conquista la sua prima medaglia di bronzo, battuto in semifinale dal russo Matvej Korobov nella categoria dei pesi medi.

Cambiata categoria a favore dei pesi mediomassimi, ha vinto la Coppa Strandya nel 2008. Sempre nel 2008, per la difficoltà a mantenere il peso, sale ancora di categoria a favore dei pesi massimi, conquistando a Roseto degli Abruzzi la qualificazione olimpica per Pechino 2008, dove sostituisce il connazionale Denys Pojacyka campione europeo di categoria. Al torneo olimpico però viene eliminato ai quarti di finale da un esplosivo Clemente Russo. Nel novembre dello stesso anno scende nuovamente di peso e conquista la medaglia d'oro agli europei di Liverpool nella categoria dei pesi mediomassimi.

Tornato nei pesi massimi, nel 2009 vince la medaglia di bronzo ai mondiali di Milano 2009, battuto in semifinale dal pugile russo Egor Mechoncev.

Nel 2011 conquista la medaglia d'oro ai mondiali di Baku 2011, battendo in finale l'azero Teymur Məmmədov.

Nel 2011 vince la medaglia d'oro nella categoria dei pesi massimi al Memorial Sagadat Nurmagambetov, di Almaty in Kazakistan, svoltosil dal 9 al 14 maggio^[4].

L'11 agosto 2012 vince l'oro alle Olimpiadi di Londra, battendo in finale l'italiano Clemente Russo.

Usyk lascia il dilettantismo con un record di 335 vittorie e 15 sconfitte^[5].

Passa al professionismo nel 2013, all'età di 26 anni firmando un contratto con la società K2 Promotion, dei fratelli Klitschko. Debutta il 9 novembre sconfiggendo il pugile messicano Felipe Romero per KO al 5º round. Dopo una striscia di nove vittorie consecutive, tutte per KO, gli viene concessa la chance per il mondiale WBO.

Il 17 settembre 2016 sfida l'imbattuto campione polacco Krzysztof Głowacki, all'Ergo Arena di Danzica. Per l'occasione l'allenatore di Usyk avrebbe voluto l'ex campione mondiale Antonio Tarver per le sessioni di sparring, poi a causa della richiesta eccessiva di compenso e alla sua volontà di apparire sul programma della serata, l'idea non andò in porto. L'incontro, trasmesso su SKY Sport in Inghilterra, si conclude ai punti con decisione unanime a favore di Usyk con il punteggio di 119-109, 117-111, 117-111. Il pugile ucraino domina le 12 riprese con l'uso del jab, il polacco riporta un taglio all'occhio dalle riprese iniziali che continua a sanguinare fino alla conclusione dell'incontro. Durante le spettacolari riprese, Usyk domina anche per velocità di braccia e capacità di spostarsi sulle gambe, aiutando a portare il punteggio dalla sua parte.

Il 17 dicembre 2016 difende per la prima volta il titolo WBO, vincendo per KO contro il pugile sudafricano Thabiso Mchunu in 9 riprese. In seguito riesce a difendere il titolo per altre due volte, rispettivamente contro Michael Hunter l'8 aprile 2017 e contro Marco Huck il 9 settembre 2017. Il 27 gennaio 2018 conquista, per split decision, il titolo WBC dei pesi massimi leggeri, sconfiggendo il pugile lettone Mairis Briedis. Il 21 luglio 2018 ha davanti a sé una grande occasione, ossia l'unificazione delle cinture dei pesi massimi leggeri. Lo sfidante è il pugile russo Murat Gassiev. Usyk riesce a sconfiggere l'avversario vincendo per decisione unanime ai punti, conquistando così le cinture mancanti, WBA e IBF. Nella stessa serata vincerà anche il trofeo Muhammad Ali. Il 10 novembre del 2018, a Manchester, difende i titoli contro il pugile inglese Tony Bellew vincendo per KO all'ottava ripresa.

Usyk entra nella categoria dei pesi massimi il 12 ottobre 2019, vincendo per il getto della spugna contro Chazz Witherspoon al settimo round. Il 31 ottobre 2020, allo stadio Wembley l'ucraino sconfigge il pugile inglese Derek Chisora, conquistando il titolo WBO intercontinentale dei pesi massimi.

È sposato con Kateryna, la coppia ha 4 figli nati nel 2009, 2013, 2015, 2024. Vivono a Kiev, in Ucraina.

Dopo circa un mese dall'annessione della Crimea da parte della Federazione Russa, ha dichiarato (il 28 aprile 2014) che non avrebbe mai cambiato la sua cittadinanza ucraina in quanto considera la Crimea come parte dell'Ucraina. Nel 2016 rispondendo alla domanda se poteva ancora tornare in Crimea e sulla sua posizione patriottica ha detto di sì, e che non ama parlare di politica perché si va fuori contesto, e che in Russia ha molti fan e non distingue le due popolazioni in quanto entrambe slave.

Ha dichiarato durante un'intervista: